Micorrizas

MICORRIZAS

Nombre que hace referencia a la simbiosis hongo-raíz ("myces-rhiza"). Esta simbiosis es un fenómeno general en los vegetales.
Las micorrizas fueron descubiertas por el botánico alemán Frank en 1885, en las raíces de algunos árboles forestales; recién en 1900 el francés Bernard puso de manifiesto su importancia estudiando las orquídeas.
Las micorrizas eran consideradas excepciones, pero ahora se sabe que casi la totalidad de las plantas verdes, con algunas excepciones, viven en simbiosis con hongos. Y esto es así para musgos, helechos y Fanerogamas.
Las primeras que despertaron interés fueron las micorrizas de los árboles forestales, y aunque las de las plantas cultivadas comenzaron a estudiarse en 1910, es recién después de los trabajos de Mosse en Inglaterra, 1955, cuando se empieza a reconocer la importancia y la generalidad de esta simbiosis.

Beneficios de los hongos micorrícicos

Para las plantas verdes:
1) Incrementan el área fisiológicamente activa en las raíces.
2) Incrementan la captación de las plantas de agua y nutrientes como fósforo, nitrógeno, potasio y calcio del suelo.
3) Incrementan la tolerancia de las plantas a las temperaturas del suelo y acidez extrema causadas por la presencia de aluminio, magnesio y azufre.
4) Proveen protección contra ciertos hongos patógenos y nematodes.
5) Inducen relaciones hormonales que producen que las raíces alimentadoras permanezcan fisiológicamente activas por periodos mayores que las raíces no micorrizadas.

Para el hongo: reciben principalmente carbohidratos y vitaminas desde las plantas.

Tipos de Micorrizas

Aproximadamente unas 5.000 especies de hongos con carpóforos (principalmente Basidiomycetes) están asociadas a árboles forestales en regiones boreales y templadas, estableciendo un tipo de micorrizas.

Las raíces de los árboles de las selvas tropicales, de los árboles frutales, y de casi la totalidad de las demás plantas verdes están asociadas a hongos inferiores, la mayoría microscópicos y que no producen carpóforos típicos.
Estos hongos, aunque presentes en casi todo el planeta, asociados con casi todas las plantas verdes, establecen otro tipo de micorrizas y no pertenecen mas que a 6 géneros y alrededor de un centenar de especies.

Los dos tipos mas comunes, mas extendidas y mas conocidas son las ectomicorrizas y las endomicorrizas. Cada tipo se distingue sobre la base de la relación de las hifas del hongo con las células radicales del hospedador.

En las ectomicorrizas el micelio invade la raíz sin entrar en el interior de las células, de aquí el nombre de ectomicorrizas.

En las endomicorrizas el micelio invade la raíz, inicialmente es intercelular, pero luego penetra en el interior de las células radicales, desde la rizodermis hasta las células corticales.

Otros tipos de Micorrizas

Las orquídeas poseen las endomicorrizas orquidioides, llamadas de ovillo, y tal vez representan el tercer tipo mas importante de micorrizas, ya que estas plantas son dependientes en estado juvenil, de protocormo, de su hongos simbiontes. Una vez que la planta crece y fotosintetiza, generalmente se independiza del hongo.

Ectendomicorrizas, donde se pude apreciar la formación de un manto, junto con la penetración de hifas a las células.

Ericoides, son las mas sencillas, con raíces muy simples e hifas penetrando en las células para formar ovillos.

Arbutoides, donde también tenemos un manto externo junto con hifas que penetran a las células para formar rulos.

Monotropoides, diferenciada apenas por la forma de penetración de las hifas a las células radicales.




Ectomicorrizas

El primer tipo se caracteriza por una modificación morfológica de la raíz que pierde sus pelos absorbentes y generalmente los extremos se ramifican profusamente y se acortan ensanchándose.

El extremo de una raíz ectomicorrizada típicamente esta cubierta por un manto de hifas, como una vaina, que puede ser desde una capa floja hasta seudo-parenquimatica. Desde este manto se extiende una red de hifas entre las primeras capas de células de la corteza radical y rara vez llegan hasta la endodermis, pero sin entrar en el interior de las células, de aquí el nombre de ectomicorrizas. Esta red se llama "red de Hartig", donde las hifas también pueden tener muy variadas formas. Desde el manto hacia afuera se extiende la red miceliar, incluso llegando a formar cordones especializados en la conducción de sustancias.

Las ectomicorrizas están ampliamente dispersas en la naturaleza y se estima que el 10% de la flora mundial presenta este tipo de asociación. Principalmente las familias Pinaceas, Betulaceas, Fagaceas, y también Ericaceas y algunas Myrtaceas, Junglandaceas y Salicaceas.

Los hongos que forman estas micorrrizas son en general los conocidos hongos de sombrero, como "amanitas" y "boletos". Solo en Norte América son mas de 2.000 especies, en su mayoría Basidiomycetes y algunos Ascomycetes ("trufas").

Muchos de estos hongos pueden ser cultivados en cultivo puro, aislados de su planta huésped, pero no pueden formar carpóforos en su ausencia.

Endomicorrizas

El segundo tipo mas extendido de micorrizas provoca pocos cambios en la estructura de la raíz. Generalmente no se observa un crecimiento denso de hifas en la superficie de la raíz, no hay un manto. Sin embargo hay una red miceliar interna. El micelio penetra en la raíz, donde inicialmente es intercelular, pero luego penetra en el interior de las células radicales, desde la rizodermis hasta las células corticales.

Una vez dentro de las células, forma minúsculas arborescencias muy ramificadas que se llaman arbúsculos. Estos arbúsculos son los que aseguran una gran superficie de contacto entre ambos simbiontes. Estos arbúsculos tienen una vida efímera, de algunos días hasta algunas semanas, y siempre terminan por ser digeridos por la planta hospedadora.

También en el interior de la raíz se encuentran comúnmente vesículas, que son los órganos de reserva del hongo. Por la producción de estas vesículas y arbúsculos, estas micorrizas reciben comúnmente el nombre de V-A.

Este tipo de micorrizas es muy frecuente y está extendido en todo el planeta. Se la encuentra en la mayoría de los árboles de las zonas tropicales y algunos árboles de bosques templados, como el arce y el fresno, y algunas coníferas como la araucaria.

La mayoría de las plantas arbustivas y herbáceas poseen este tipo de asociación, y casi la totalidad de las plantas cultivadas, con la excepción de las crucíferas y las quenopodiáceas.

Estos hongos inferiores que forman endomicorrizas V-A pertenecen a un solo grupo, las Glomales (Zygomycetes), con seis géneros y un centenar de especies distribuidas en todos los continentes.

Estos hongos son estrictamente simbióticos, y no pueden ser cultivados en cultivo puro, o sea en ausencia de su hospedador, contrariamente a los hongos ectomicorrícicos.
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fatiga

Físicamente, es el estado en que una persona se encuentra tras haber realizado un esfuerzo intenso y prolongado: una larga caminata, una o dos horas de bicicleta, de tenis o de natación, etc. Es un fenómeno fisiológico normal y, siempre y cuando la persona no haya abusado de sus esfuerzas, no da una sensación desagradable. El cuerpo parece flotar y hay un cierto embotamiento que invita al sueño. El reposo normal elimina toda fatiga y, a la mañana siguiente el cuerpo vuelve a estar fresco y dispuesto a nuevos esfuerzos.
Sin embargo, si la fatiga adquiere un estado de permanencia, debe usted consultar a su médico, y si esta laxitud va acompañada por diversos malestares, no cometa el error de creer que le duelen el estómago o los ríñones debido al cansancio. Muy al contrario, la fatiga se debe a que hay en su organismo algo anormal.
Una fatiga auténtica, pero que no corresponda al esfuerzo realizado y que no sea disipada por el reposo, puede ser provocada por una enfermedad, por ejemplo la gripe o la hepatitis, o por una infección latente. Asi mismo, un mal funcionamiento del aparato respiratorio (en particular los bronquios), que date de la infancia y que se agrave con los años sin que se le preste atención, es causa de fatiga, como lo son la celulitis y el peso superfluo.
Existen numerosos casos en los que la fatiga es sintomática. Por ejemplo, si la tiroides no suministra su hormona especifica (la tiroxina), se notará sensación de fatiga. Un caso diferente es el de la fatiga nerviosa, que ataca las facultades intelectuales y afecta a la psique.
Existen numerosas causas de fatigas muscular y física, pero todavía son más numerosas las que engendran la fatiga nerviosa. Puesto que ambos tipos de fatiga suelen mezclarse, el número de combinaciones es muy considerable, hasta el punto de que cabe constatar que cada persona tiene su fatiga propia, con causas y efectos peculiares. Por lo tanto, seria vano esperar que cada uno encontrara aquí el mejor medio para eliminar su fatiga. Nos limitaremos a reseñar las más corrientes y las más insidiosas, recordando que es más práctico suprimir las causas que curar los efectos.
La fatiga fisica
La fatiga física no es de temer si descansamos debidamente, ya que apenas el cuerpo está en reposo, los residuos (entre ellos el ácido láctico) acumulados por la fatiga se eliminan de forma natural. Ese maravilloso laboratorio químico que es nuestro cuerpo se encarga de aportar los contravenenos que los neutralizan.
Pero cuando el esfuerzo ha sido excesivo, los músculos, atormentados, se endurecen y, en estado de reposo (sobre todo durante la noche), no es raro que surjan calambres dolorosos. Es mejor no descuidar esta señal de alarma, ya que esta fatiga dolorosa, en vez de quedar localizada, se extiende como mancha de aceite. Las toxinas formadas en los músculos seguirán vertiéndose en la sangre y no serán debidamente eliminadas. El torrente sanguíneo, al continuar su trayecto a través de los vasos, distribuirá las toxinas por todo el cuerpo, provocando una intoxicación general que llegará a los órganos, los centros nerviosos y las glándulas.
Se reconoce este tipo de fatiga al notar, por la mañana, dificultades para asumir el ritmo de vida normal. Nuca, espalda, muslos, hombros y región lumbar presentan rigidez y sensaciones dolorosas. Se bosteza sin cesar, y uno tiene la certidumbre de que si pudiera volver a acostarse dormiría varias horas más.
A medida que transcurre la jornada, la rigidez muscular se desvanece en parte gracias al ejercicio, pero queda algún punto sensible y fijo, como un pinchazo, por ejemplo entre los omoplatos.
Al acercarse la noche, aparecen otros signos. Los párpados están enrojecidos, los ojos pican y rehuyen la luz demasiado viva. Hay sensación de calambre en las pantorrillas, cuyos músculos se endurecen. En cambio, el apetito es intenso y resulta difícil saciarlo.
La vida moderna tiene muchos inconvenientes pero también presenta sus ventajas, y diversas máquinas y aparatos —lavadoras, aspiradoras, batidoras, motocultivadoras, lavavajillas, etc.— pueden evitar no pocas fatigas.
La pausa bienhechora
En Gran Bretaña, la hora sacrosanta del té es respetada por todos, en el hogar y en los lugares de trabajo. Una taza de té y los diez minutos de descanso que comporta recargan las baterías y confieren nuevo impulso.
¿Por qué no inspirarnos en esta costumbre?
Cortemos la tarde con una taza de té o de café (no muy fuerte), o, mejor, con un zumo de fruta, fuente de vitamina C, que es la vitamina del esfuerzo. Para darle mayor poder reconstituyente, añádase al té una buena cucharada de miel, pero hay quien prefiere la leche, que es una de las bebidas más apreciadas en América.
La leche tiene virtudes que la convierten —y no sólo para los niños, sino también para los adultos— en uno de los mejores dopings naturales, ya que aporta un suplemento de vitaminas, de sales naturales, de calorías y de calcio.
Procure relajarse regularmente, antes incluso de que se deje sentir el menor síntoma de fatiga. En Estados Unidos, se han impuesto ejercicios de gimnasia y relax en ciertas fábricas, a partir de cuya medida hombres y mujeres experimentan menor fatiga y los rendimientos son superiores. En
China, el trabajo es interrumpido a intervalos para practicar la gimnasia.
Cuidado con la espalda
Debemos corregir la posición del cuerpo durante el trabajo, así como nuestros gestos habituales, cuya inadvertida torpeza es la responsable de nuestra fatiga dorsal.
Las amas de casa se fatigan al efectuar sus tareas encorvándose con exageración, con lo que imponen un esfuerzo excesivo a su tercera y cuarta vértebras lumbares. Poco a poco, el grupo se deforma y se presentan dolores.
— Para limpiar debajo de los muebles, en vez de inclinarse desmesuradamente, agáchese de modo que el peso recaiga en las pantorrillas y el esfuerzo no quede centrado en las vértebras.
— Cambie con frecuencia de posición; si ha lavado los platos de pie, siéntese para planchar o para preparar la ensalada.
— Por otra parte, no se quede sentada varias horas seguidas. Si cose, por ejemplo, levántese cinco minutos cada hora, y estire el cuerpo, tanto como sea posible, respirando profundamente. Este breve descanso permite a la columna vertebral recuperar su equilibrio natural.
Hacer labor de punto es una distracción, pero rara vez un descanso; cabe decir incluso que es motivo de sufrimientos. El vaivén de las agujas crispa los músculos de los dedos, de la muñeca y del antebrazo, y esta crispación se extiende a los hombros, a la nuca, y finalmente a la espalda.
Si desea que su labor deje en paz a su espalda, busque un asiento confortable. Apoye la región lumbar en el respaldo, ponga los pies sobre un taburete y mantenga la cabeza bien recta.
El punto doloroso de la mecanógrafa. Escribir a máquina provoca un dolor agudo que se manifiesta a nivel del omoplato. Para evitar que los músculos dorsales se crispen y causen sufrimiento, siga estos consejos:
— Siéntese, a una altura ni excesiva ni insuficiente, en una silla mas bien dura y que posea un respaldo recto.
— Absténgase de inclinarse sobre su mesa de trabajo; por consiguiente, disponga de una buena iluminación.
— Vuelva la cabeza y no el busto, que debe mantenerse bien erguido, con los hombros en libertad.
— Por la noche, friccione la región dolorosa con alcohol alcanforado.
Para el automovilista.
Dicen las estadísticas que el conductor fatigado tiene tres veces y media más probabilidades de sufrir un accidente grave que el que se instala ante el volante, fresco y descansado y no recorre etapas superiores a cien kilómetros. Es necesario, pues, saber limitar la fatiga, aunque sea un excelente conductor.
Los largos trayectos de un millar de kilómetros, realizados de un tirón, constituyen
un grave peligro para las piernas, que pueden reportar serios problemas circulatorios, incluida la flebitis. Sepa reconocer los signos precursores: un dolor agudo en la pierna y de la cara interna del músculo, que a veces se extiende desde la pantorrilla a la ingle.
El hueco situado detrás de la rodilla se apoya en el borde del asiento, las venas que circulan por él son comprimidas sin cesar por las contracciones de los músculos, y la circulación de la sangre queda disminuida.
Bajo la caja torácica, también el hígado se maltrata cuando se pasan horas al volante; de vez en cuando es necesario descongestionarlo.
La única manera de combatir tales peligros es pararse cada cien o ciento cincuenta kilómetros y andar unos diez minutos.

El entrenamiento físico
El cuerpo sometido al entrenamiento físico puede realizar un esfuerzo más sostenido que un organismo no adiestrado.
El ejercicio exige un entrenamiento progresivo, y sin éste un esfuerzo repentino, incluso una caminata prolongada o una mudanza de piso causan un serio quebranto a la persona que no está debidamente preparada.
El entrenamiento físico se practica a diario, ya sea con la gimnasia, o bien con una sabia distribución de las tareas cotidianas.
La fatiga nerviosa
La causa esencial del agotamiento es el esfuerzo excesivo, y cabe preguntarse cómo se llega a este extremo en una época en la que se goza de periodos de reposo antes inimaginables, como son dos días festivos por semana y vacaciones de cuatro e incluso cinco semanas.
Pero si bien el progreso ha suprimido, gracias a las máquinas, muchos trabajos materiales —y penosos—, no ha eliminado la fatiga. Tan sólo ha hecho que ésta cambiase de aspecto. Existe hoy una fatiga que ha nacido con los progresos técnicos y que muchas veces es provocada por la tensión a la que nuestros nervios están permanentemente sometidos. Nuestro siglo ha eliminado en parte la fatiga física, pero la ha reemplazado por la fatiga nerviosa.
Los especialistas reconocen que el mecanismo de este agotamiento multifacético todavía se les escapa, y sólo existe la certeza de que todo esfuerzo cerebral prolongado provoca una tensión que llega a agotar los centros nerviosos del cerebro, los cuales, solicitados incesantemente, se debilitan de forma progresiva. Al cabo de un tiempo, este bajón de potencial repercute en los músculos y los órganos, y éstos funcionan a marcha lenta, de donde esa sensación de extrema fatiga, de abatimiento incoercible y de incapacidad general que llamamos astenia.
Y un día, si no se ha puesto remedio, el organismo deja de luchar y la fatiga lleva a la depresión nerviosa grave, un estado en el que no basta con prescribir reposo.
Sus causas
Todos queremos hacer demasiado. Nuestras necesidades crecen sin cesar: deseamos un automóvil, el televisor en color, una casa de campo, vacaciones en el mar en verano y en la montaña en invierno…
Y como lo deseamos todo y en seguida, es indispensable ir deprisa, cada vez más deprisa, hasta el punto de que si alguien expresa su intención de dar tiempo al tiempo, se le mira burlonamente.
Fingimos ignorar lo que significa la palabra reposo y acortamos nuestro sueño, esa necesidad cada vez más exigente a medida que nuestra actividad aumenta y que tiene como misión alzar una barrera entre las relaciones —con frecuencia tensas— de nuestro yo consciente y de nuestro inconsciente.
Pronto, y sin que lo advirtamos, se altera nuestro comportamiento, cambia nuestro carácter y se modifican nuestras reacciones. Si ignoramos esos avisos que son los fallos de la memoria, el despertar dificultoso, las tristezas infundadas, la cólera sin causa y los sobresaltos al oír el menor ruido, la fatiga nerviosa acabará por implantarse.
Las emociones destrozan
El miedo, la cólera y la sorpresa son reacciones normales que el organismo debe soportar y tratar después de eliminar sin que dejen trazas en el subconsciente.
Sin embargo, todo cambia cuando estas emociones, por su intensidad y su frecuencia, someten a las defensas del organismo a un fuego graneado de agresiones y obligan al sistema nervioso a un estado de alarma permanente. Entonces, la fatiga se manifiesta con rapidez y persiste.
El ruido, un factor agravante
Fruto de la civilización tecnológica, aumenta con la potencia y la velocidad de las máquinas, y se ha convertido en la molestia número uno.
El silencio se ha convertido en un lujo y el ruido en la más importante de las causas de la fatiga, puesto que agrava a todas las demás. No produce tan sólo una fatiga auditiva, que evoluciona hacia la sordera, sino también una fatiga central, con efectos sobre los sistemas nervioso, respiratorio y digestivo, y sobre las secreciones glandulares.
Antes incluso de manifestarse abiertamente, la fatiga perturba nuestras funciones orgánicas, por ejemplo anudando los intestinos (después de volar en un avión de reacción, los pilotos padecen estreñimiento durante unas 24 horas). Modifica, también, la composición de la sangre, si es muy intenso, y reduce el índice de azúcar en la misma.
Su trabajo le abruma
No es posible trabajar sin interrupción y no sentir fatiga, pero trabajos recientes han demostrado que, en gran medida, lo que ocurre es que la persona está ya cansada o predispuesta a estarlo, y es entonces cuando el trabajo llega a agotar. Si usted se aburre en la oficina, en la tienda, en la fábrica o en su casa, su tarea, aunque le exija poco esfuerzo, será una causa de fatiga.
Los psicoanalistas que han estudiado a fondo este problema creen haber encontrado la explicación. Al parecer, expresa el rechazo inconsciente de la persona a realizar el trabajo que le es impuesto. La fatiga sería el resultado del conflicto que opone gustos, aspiraciones y posibilidades —es decir, un ideal— a una realidad que la persona no puede rehusar por razones materiales o familiares.
Cuando no se superan las dificultades
En casa o en su trabajo, surgen dificultades y usted las supera, pero reaparecen o se presentan otras nuevas; usted piensa continuamente en ellas y un día, en vez de reaccionar, empieza a armar tempestades en un vaso de agua.
Juzga usted que sus esfuerzos no son apreciados, que incluso son desdeñados, y esta indiferencia u hostilidad, real o imaginaria, le provoca reacciones amargas, agresivas y desmoralizantes. Entonces se crea un desequilibrio que comporta una fatiga de difícil curación, puesto que esencialmente es psíquica, y que perturba su autodominio y su sueño al desarrollar una ansiedad latente.
Para hacer frente a esta tensión-frustración, el paciente recurre a estimulantes durante el dia y a hipnóticos por la noche, pero a la larga estos remedios —que en realidad no son tales— aumentan la fatiga y agravan el estado general.
Un clima inconveniente
Tal vez vive usted en una zona climática que le es nefasta. Ciertas personas no soportan el mar y otras la montaña, y las hay que detestan el campo.
Este factor puede ser la causa de su fatiga, aunque tal vez nunca le haya prestado atención.
Existe también, en hombres y mujeres desarraigados del país o la región en la que siempre han vivido, una fatiga nerviosa que se manifiesta por fuertes jaquecas, vómitos, palpitaciones y crisis de sofocaciones con dolores precordiales que hacen pensar en la angina de pecho.
También los jóvenes se sienten fatigados
A ciertas etapas de la vida les corresponden unas fatigas nerviosas de difícil detección, pero a veces no exentas de diversas consecuencias. Los períodos principales son los de la infancia y la pubertad.
La infancia
Cuando un niño se muestra gruñón, llorón o, al contrario, anormalmente bueno, hay motivo para inquietarse.
Son numerosas las madres que llevan al pediatra a niños nerviosos o excesivamente pasivos. A veces, su fatiga salta a la vista: cara pálida, facciones ajadas, mirada triste, habla lenta y embarazosa. Otras veces, al médico le cuesta discernirla, ya que se enmascara bajo la agitación, una atención que deja de existir por una nadería, un carácter difícil, crisis de cólera inexplicables, pesadillas y, desde luego, unas notas desastrosas en clase.
Esta fatiga puede reconocer una causa externa o interna. El alumno que suele ser el último de su clase, que se duerme sobre los libros, que refunfuña al ir a la escuela, pero que siempre recupera, como por arte de encantamiento, su alegría y su vivacidad en víspera de vacaciones, no es forzosamente un niño perezoso. Es, sobre todo, un niño con un agotamiento físico y que no se adapta al medio escolar.
Poco dotado para los estudios, sigue los cursos con gran dificultad, y su fatiga es similar a la del adulto al que le aburre su tarea.
Si no se interviene al respecto, esta fatiga, puramente objetiva, se convierte en punto de partida de una enfermedad psicosomática que se traduce en dolores de cabeza, pérdida del apetito y, finalmente, en la aguda necesidad de oponerse a todo.

La pubertad
Alrededor de los 16 años, chicos y chicas pasan por la crisis de la pubertad. Se muestran laxos, apáticos y somnolientos, y declaran su fatiga. Esta es auténtica, puesto que su cuerpo y sus órganos están experimentando importantes transformaciones. Se estiran, ganan (o pierden) peso, se vierten en su sangre grandes cantidades de hormonas, y pasan gradualmente del plano de la infancia al de la adolescencia, lo que provoca un cierto trastorno.
Interviene, así mismo, un problema de opción: la elección de la profesión que ha de lanzarlos al mundo de los adultos. Para unos, son los estudios que exigen esfuerzos intelectuales, para otros se trata del aprendizaje de un oficio, de la toma de contacto, siempre dura, con un mundo del trabajo al que habrán de adaptarse.
Para todos, por último, la pubertad marca el despertar de los sentidos y del instinto sexual. El adolescente aleja con dificultad ciertos tabúes, y llega a avergonzarse de su cuerpo que se transforma y de sus nacientes deseos. La lucha que libra contra sí mismo y sus instintos agota sus nervios y la fatiga hace su aparición.
La falsa fatiga
A primera vista, este calificativo parece paradójico. Uno está cansado o no lo está. Y sin embargo, todos conocemos a esos eternos cansados que se levantan bostezando, se arrastran apáticamente todo el día, y repiten sin cesar que no pueden con su alma.
Obraríamos mal si les acusáramos de falta de carácter o de energía, pues son víctimas de una fatiga que es, precisamente, falsa porque no corresponde a ninguna causa fisiológica. No hay ninguna enfermedad, y tampoco son culpables el agotamiento físico o intelectual o la falta de sueño. Cuando estos fatigados crónicos consultan al médico, éste se encuentra ante un enigma. Al no descubrir la causa de los orígenes de la fatiga clásica, se halla desarmado y se limita a recetar reposo y tonificantes. Pero unas semanas después vuelve a tener delante el enfermo. Ni el reposo ni los reconstituyentes han obrado el menor efecto.
Hay especialistas que tratan de explicar esta fatiga como el síntoma de un estado depresivo, susceptible de agravarse hasta desembocar en la neurosis o la psicosis. La denominan fatiga-refugio porque los afectados la aprovechan para excusar su impotencia ante la resolución de problemas, pequeños o grandes, que la vida les plantea.
Estos pseudofatigados serían, pues, personas acomplejadas en conflicto con su medio social o familiar. Por falta de confianza en sí mismos o por el desagrado que les inspira una tarea impuesta o una decisión a tomar, oponen a la acción una negativa absoluta, pero como, por otra parte, su voluntad les ordena seguir adelante, su inconsciente acude en su ayuda procurándoles una razón para no actuar: la fatiga.
Esta falsa fatiga puede ser pasajera, es decir, abatirse sobre un individuo cuando una tarea le parece insoportable: una carta de difícil redacción, una gestión delicada, comunicar una mala noticia o, lo que todavía es más banal, una velada o una reunión que le aburren. Una vez franqueado el obstáculo, su fatiga-refugio se desvanece.
En los casos más avanzados, cuando el psiquismo ha llegado ya, o rebasado, a la cota de la alerta, esta fatiga es el pretexto para sustraerse a todas las dificultades de la vida. Es el resultado de un temor instintivo consecuencia de una prueba larga y dolorosa, llena de emociones y de choques repetidos. Todo esto conduce a la apatía, a huir de las responsabilidades y, con inmenso alivio, el enfermo deja que los otros actúen en su lugar. El, se siente demasiado fatigado.
¿Verdadera o falsa fatiga?
Para el médico, no siempre es fácil detectar si se encuentra ante un caso de auténtica o falsa fatiga, ya que a las preguntas preci-sas que hace al paciente, este solo da respuestas vagas. Está cansado, y eso es todo. Sin embargo, a la luz de las últimas investigaciones cabe hoy trazar un cuadro clínico de la verdadera y de la falsa fatiga. Los síntomas son diferentes y característicos.
¿Cómo reconocerlos?
Una persona padece pseudofatiga (lo que no implica, ni mucho menos, que sea un enfermo imaginario) si se siente más cansada por la mañana que por la noche.
Se muestra usted irascible, tiránico. Se molesta por cualquier cosa, no es posible hacerle una observación sin que revele agresividad. No soporta la contradicción, y menos la oposición. Esta necesidad de afirmar una competencia y una autoridad que nadie piensa discutirle es puramente subjetiva. Procede del clima de inseguridad en el que está sumido su inconsciente y que, al hacerle dudar de sí mismo, requiere verse consolidado.
Multiplica las tareas inútiles. En vez de las tareas importantes y necesarias que exigen una energía y una voluntad constantes, prefiere trabajos secundarios que no comprometan su mente ni su voluntad. Este síntoma es frecuente entre las mujeres próximas a la menopausia y que, al imaginar que este cambio les causará una disminución de sus facultades físicas y mentales, se entregan a tareas menores que las tranquilizan respecto de su grado de resistencia.
En cambio, se dirá que está usted verdaderamente fatigada si acusa más cansancio por la noche que por la mañana. La fatiga no se presenta hasta horas después de despertar, pero a primera hora salta sin dificultad de la cama y reanuda sus ocupaciones, sin verse obligada a hacer acopio de fuerzas y de voluntad.
Tratamientos
Si usted observa los síntomas precursores de esta fatiga nerviosa, conviene que reaccione de inmediato ante esta señal de alarma y busque una higiene de vida más equilibrada, así como una dietética apropiada.

Cambiar de fatiga cambiando de ocupación es buen remedio, ya que las actividades secundarias son saludables al permitir olvidar las preocupaciones y los problemas cotidianos. No neglija esas minivacaciones que son los finales de semana; aproveche estas treguas para reanudar el contacto con la naturaleza, ver amigos que tengan actividades diferentes de las suyas, y no olvide que el sentido del humor y la alegría son excelentes remedios contra la fatiga.

Examen oftalmoscópico del nervio óptico

Examen oftalmoscópico del nervio óptico
17/01/2007


Departamento Médico. Prous Science.

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Introducción
Tamaño del nervio óptico
Forma del nervio óptico
Tamaño del anillo neurorretinal
Forma del anillo neurorretinal
Palidez del anillo neurorretinal
Relación entre la excavación y el tamaño de la papila
Presencia de hemorragias en la papila
Atrofia parapapilar
Conclusiones
Referencias bibliográficas

Introducción

El diagnóstico de glaucoma primario de ángulo abierto se basa, tradicionalmente, en la tríada aumento de la presión intraocular, cambios en el campo visual y cambios en la cabeza del nervio óptico. Por otro lado, el glaucoma puede definirse como una neuropatía óptica. Está claro que de los considerados factores de riesgo, el único controlable con tratamiento es la presión intraocular. Sin embargo, a veces, presiones consideradas normales no frenan el avance del glaucoma (1). En estos casos es esencial la evaluación del nervio óptico. Quigley y colaboradores demostraron que puede haber una pérdida de hasta el 40% de las fibras axonales antes de que aparezca daño en la perimetría de Goldmann, y del 20% para tener una disminución de 5 decibeles (db) en la perimetría estándar automática (2). Por lo tanto, las características del nervio óptico son fundamentales para el diagnóstico del glaucoma. Con entrenamiento se puede realizar un adecuado examen oftalmoscópico del nervio óptico y, teniendo en cuenta las características que se enumeran a continuación, un diagnóstico temprano de las lesiones.

Tamaño del nervio óptico

El área de la cabeza del nervio óptico presenta variantes entre las personas, entre 0,8 y casi 6 milímetros cuadrados (mm2) (3-8), y hay ojos normales con papilas muy chicas o muy grandes. Según algunos estudios, no existe diferencia entre hombres y mujeres en cuanto al tamaño del nervio óptico (4, 8), pero según otros sí la hay, pudiendo ser mayor el nervio óptico de los hombres que el de las mujeres por un 3,2% en promedio (6). El nervio óptico es significativamente mayor en los ojos con miopía y menor en aquellos hipermétropes (6, 8). También hay diferencia de tamaño entre razas: las personas de raza blanca tienen discos menores en comparación con las asiáticas y las afroamericanas (8-10). El promedio del área del disco en personas blancas sin miopía alta es de 2,1 a 2,8 mm2 (4, 6, 9, 11-16).

Siguiendo una distribución gaussiana del área de la papila, las macropapilas o las micropapilas serían las que exceden dos desvíos estándar hacia arriba o hacia abajo, respectivamente, del promedio. De manera que casi el 2,3% de la población quedaría dentro del grupo de las personas blancas sin miopía alta (17, 18).

Las macropapilas pueden dividirse en primarias y secundarias. Su tamaño es independiente de la edad después del primer año de vida y levemente dependiente, o independiente, del error refractivo (17). Las macropapilas primarias suelen relacionarse con una córnea y un segmento anterior grandes (19); las secundarias, en cambio, aumentan de tamaño con la edad y se dan en ojos con miopía alta (19).

El tamaño de la papila es importante por su implicancia en el análisis morfológico. Las papilas más grandes tienen áreas de anillo neurorretinal mayores, más fibras del nervio óptico, menos fibras por milímetro cuadrado que cruzan el área de la papila, poros de la lámina cribosa mayores y más numerosos, más cantidad de arterias ciliorretinales, de fotorreceptores y de células del epitelio pigmentario de la retina, con mayores superficie retinal y diámetros horizontal y vertical del globo ocular (3, 4, 8, 12, 20-24).

La importancia del área de la papila en el momento de su evaluación reside en tener en cuenta que nervios ópticos menores admiten excavaciones menores y que las excavaciones mayores en papilas grandes pueden ser normales.

La papila puede medirse oftalmoscópicamente utilizando una lente de Goldmann de tres espejos y una lámpara de hendidura. Se ajusta el tamaño de la luz de la lámpara al del nervio óptico y después se lee el valor en la escala de la lámpara. De esta manera, se obtienen los diámetros horizontal y vertical de la papila. El área se calcula aplicando la fórmula modificada de la elipse: pr sobre 4 por diámetro vertical por diámetro horizontal (24).

La medición se debe realizar dentro del anillo escleral peripapilar, ya que éste no pertenece a la papila.

Forma del nervio óptico

La papila tiene una forma elíptica en sentido horizontal, siendo este diámetro un 7 10% mayor que el horizontal. Por lo tanto, el diámetro mayor casi coincide con el vertical y el menor con el horizontal (17). En base a las mediciones de ambos diámetros, la variedad interindividual de la forma de la papila es menor que la variabilidad del área y no tiene relación con la edad, el sexo, la altura o el peso, ni si se trata del ojo derecho o del izquierdo (17, 25). Sí existe una correlación significativa con la presencia de astigmatismos elevados o ambliopía (26), cuando ésta se relaciona con astigmatismos de la córnea elevados. Por lo tanto, la presencia de una papila elongada en los niños debe hacer sospechar y buscar la presencia de astigmatismos y prevenir la ambliopía (24). La orientación del eje más largo debería coincidir con el del astigmatismo. No existe diferencia en la forma entre las personas con glaucoma y las normales (25). En los pacientes con miopía alta, las papilas son más ovaladas, inclinadas y elongadas que en los que no son miopes (27).

Tamaño del anillo neurorretinal

El anillo neurorretinal es una de las partes más importantes en la evaluación oftalmoscópica del nervio óptico. La pérdida de axones, característica en el glaucoma, se refleja en alteraciones en el anillo neurorretinal. Éste presenta una variación interindividual muy alta y se correlaciona con el área de la papila (4, 8, 11, 15, 17). Existe una relación positiva entre el área del anillo neurorretinal, el área de la papila, el número de fibras y el número y área total de los agujeros de la lámina cribosa. Las posibles explicaciones para esta particularidad interindividual serían las diferencias en el número de fibras (28-30), en la reabsorción de los axones de las células ganglionares y su formación embriológica (31, 32), en la densidad de las fibras nerviosas dentro de la papila (22), en la configuración de la lámina cribosa (21, 33, 34), en el diámetro axonal (22, 35, 36) y en la proporción de células gliales entre el tejido neuronal (33, 37).

La ubicación de los axones en la papila tiene una relación topográfica con la ubicación de las células ganglionares en la retina. De tal forma que los axones de células ubicadas cerca del nervio óptico se ubican más centralmente, mientras que aquellos provenientes de células ganglionares ubicadas en la retina periférica lo hacen en los márgenes del nervio óptico (38, 39).

Forma del anillo neurorretinal

El anillo neurorretinal en ojos normales tiene una configuración característica y su alteración debe alertar sobre la presencia de una patología. Esta forma característica está relacionada con la distribución de las fibras del nervio óptico. Normalmente, el anillo neurorretinal es más grueso en la región inferior del nervio, seguido por la zona superior, después por la nasal y finalmente por la temporal. Esto se conoce como la regla ISNT, definida por Werner (17). La forma fisiológica del nervio y su anillo se debe a que:

a. El diámetro de las arteriolas retinales es mayor en la zona inferotemporal (40, 41).

b. La banda de la capa de fibras nerviosas es menor en la zona inferotemporal (40, 42).

c. La localización de la foveola es inferior respecto del nervio óptico (42).

d. La configuración de la lámina cribosa presenta los poros más grandes y la cantidad de tejido conectivo interporos es menor en la región inferior (21, 33, 34, 43).

e. Las fibras más finas se ubican justo detrás del ojo, en el sector temporal (22, 28, 36).

Si bien los defectos localizados en un cuadrante son un signo precoz de daño glaucomatoso, el examen cuidadoso de los polos papilares, comparando su espesor, palidez y la presencia de muescas, es lo que dará el diagnóstico temprano de lesión, la que, si bien afecta todas las fibras del nervio óptico, en cada estadio de la enfermedad tiene una localización característica (43-49).

En glaucomas iniciales, con daño leve, la pérdida del anillo neurorretinal se observa en el sector inferotemporal y superotemporal. Cuando el daño glaucomatoso es avanzado, la lesión se produce en la zona temporal horizontal. En glaucomas muy avanzados, el resto del anillo neurorretinal se ubica en la región nasal con más fibras en la zona superior que en la inferior. Esta sucesión de alteraciones se correlaciona con las que se presentan en el campo visual. Si bien, como se mencionó anteriormente, para un diagnóstico temprano se debe prestar especial atención a las zonas superior e inferior del anillo neurorretinal, de considerarse que la pérdida de fibras se produce también en forma difusa.

Hay estudios que demuestran las razones por las cuales el daño se produce en ese orden preferencial:

- Fisiológicamente, el anillo neurorretinal es más espeso en las zonas superior e inferior (17).

- La morfología de la superficie interior de la lámina cribosa muestra poros de mayor tamaño, con menor espacio y tejido conectivo entre ellos en las regiones superior e inferior. Esto predispondría a la lesión glaucomatosa (21, 33, 34, 37, 43).

- La lámina cribosa es más gruesa en la periferia del nervio, donde se produce una pérdida precoz de fibras (51).

- Las fibras gruesas y finas de la capa de fibras nerviosas están distribuidas regionalmente. Las fibras finas vienen de la foveola, pasan por la zona temporal del nervio óptico y son menos susceptibles al daño glaucomatoso que las gruesas. Éstas se originan fundamentalmente en la periferia de la retina y se dirigen hacia las zonas superior, inferior y nasal del nervio, y son mucho más sensibles (22, 36, 38, 39). Por este motivo, el glaucoma afecta más tarde a las fibras centrales temporales que a las superiores e inferiores en ese mismo sector. Sin embargo, en los glaucomas terminales, el sector nasal con las fibras más gruesas es el que permanece.

Cuanto mayor es la distancia que hay entre la lámina cribosa y el tronco de vasos retinianos, mayor es el daño glaucomatoso (53). Si se considera que el tronco retinal sale más cerca de la zona nasal, esto podría explicar la mayor integridad de la misma (21). De tal forma que los ojos que presentan un recorrido atípico del tronco vascular retinal o una forma de la papila diferente presentarán daño glaucomatoso topográficamente atípico también (52).

Palidez del anillo neurorretinal

La palidez del nervio óptico en general, y del anillo neurorretinal en particular, es un claro signo de patología del nervio. Aunque es más probable encontrar una papila pálida en lesiones no glaucomatosas del nervio óptico, debe tenerse en cuenta la palidez localizada del anillo neurorretinal, que es más frecuente en los pacientes con glaucoma.

Relación entre la excavación y el tamaño de la papila

Lo primero a tener en cuenta es que la excavación debe determinarse por el contorno del anillo neurorretinal y no por la palidez central, lo que constituye un error bastante frecuente en el momento de clasificar la excavación papilar. La palidez es el color de la excavación y muchas veces no coincide con su borde. Éste debe determinarse guiándose por el lugar en que los vasos cambian su orientación (53).

En ojos normales, el área de la excavación está relacionada directamente con el área de la papila. A papilas mayores corresponden excavaciones mayores (3, 4, 6, 12, 15, 17, 19) y en papilas pequeñas no se debería ver excavación. En el diagnóstico y la evaluación del glaucoma hay que tener en cuenta este hecho. Pueden diagnosticarse como normales excavaciones chicas en papilas chicas que no deberían presentar excavación. En estos casos, ayuda la presencia de una atrofia peripapilar y una menor visibilidad de la capa de fibras nerviosas para clasificarlas como glaucomatosas (11, 54). Por el contrario, una excavación grande en una papila grande no debe diagnosticarse como patológica si no se observan otras características que lo indiquen.

En ojos normales, la excavación se orienta de forma oval en el eje vertical, que resulta aproximadamente un 8% mayor que el vertical (17).

La excavación debe considerarse también por su profundidad, que es directamente proporcional al área de la excavación e inversamente proporcional al área del disco. En las papilas glaucomatosas, la profundidad depende del tipo de glaucoma y de los niveles de presión intraocular. De manera que los glaucomas con presiones no tan altas son los que dan excavaciones más profundas (55-58).

Debido a la diferencia en la orientación de la papila con su excavación se origina un radio excavación/disco que en los ojos normales es mayor en sentido horizontal. La relación inversa se da en menos del 7% de los ojos normales. El cociente entre los radios horizontales y verticales normalmente es mayor que 1. Esto es fundamental en el diagnóstico de glaucoma, en el que la relación excavación/disco aumenta mucho más rápido en sentido vertical que horizontal, sobre todo en los estadios iniciales de la enfermedad, por lo que el cociente entre ambos es menor que 1 (59, 60).

En la década de 1960, Armaly describió por primera vez un método de evaluación de la excavación que permitía determinar el daño glaucomatoso (61). Era un método práctico por el que se debía comparar el diámetro de la excavación con el de la papila completa en cualquiera de sus ejes. Se correlacionaba el cociente excavación/papila con la presencia o no de lesiones en el campo visual. Por otro lado, permitía un seguimiento del paciente y de la progresión o no de la enfermedad (62-64). Este método se volvió estándar en todo el mundo, permitiendo una estadificación del nervio óptico comprensible para todos.

Para algunos autores, el sistema resulta poco reproducible (65), algo con lo que no coinciden otros investigadores (66, 67). La escala propuesta por Armaly califica la relación excavación/disco de 0 a 0,9. Se considera que una excavación puede ser sospechosa de glaucoma a partir de 0,3, y cuando supera el valor de 0,6 es glaucomatosa con seguridad (61, 68). Sin embargo, sobre la base de todo lo expuesto anteriormente respecto de la forma y el tamaño de la papila, se sabe que excavaciones mayores no necesariamente son patológicas y, al revés, que excavaciones pequeñas no siempre resultan normales.

Por eso, la relación entre la excavación y el disco no debe ser utilizada para determinar la presencia o ausencia de patología y no es un método definitivo para la evaluación del glaucoma. En primer lugar, porque asume que la excavación comienza centralmente y aumenta en forma concéntrica. Si bien esto puede darse en algunos casos, en general la excavación glaucomatosa es excéntrica y se desarrolla a partir de una muesca. En segundo lugar, cuando Armaly desarrolló su sistema se conocía poco sobre la importancia del tamaño de la papila. En la actualidad, se sabe bien que el tamaño de la excavación se relaciona con el de la papila (69). En resumen, el método de Armaly fue un enorme avance en el diagnóstico y la unificación de los criterios para diagnosticar el glaucoma. Sin embargo, no debe considerarse aisladamente para el diagnóstico ni para la evaluación de la gravedad del daño por su falla en la reproducibilidad y validez.

Posteriormente, se desarrollaron diferentes sistemas para evaluar el daño glaucomatoso y su evolución. Muchos de ellos están basados en la relación excavación/disco.

Sistema de Read-Spaeth

1974, Read y Spaeth publicaron un trabajo orientado hacia la evaluación del nervio óptico, la evolución natural de la excavación y su correlación con las lesiones del campo visual (70). Los autores describen seis estadios basados en la relación excavación/disco, la progresión en la excavación precede a la del campo visual. El comienzo de la pérdida del campo visual está relacionado con el espesor remante del anillo neurorretinal. Las conclusiones de estos autores se basan en la evaluación retrospectiva de 460 ojos y sugieren que puede documentarse mejor la evolución del deterioro de la papila cuantificando el cambio. Sin embargo, este sistema no fue probado en forma prospectiva en una serie de ojos examinados a lo largo del tiempo para determinar el cambio real del nervio óptico. Tampoco se demostró su reproducibilidad y, finalmente, no se tomó en cuenta el tamaño de la papila.

Método de Shiose

En el mismo año en que Read y Spaeth describían su sistema, Shiose definía su patrón cuantitativo de la papila para estadificar el monto del daño en el disco (71). Este sistema define tres patrones diferentes de daño inicial y va trazando los cambios que ocurren en cada uno. La clasificación en alguno de los tres patrones es difícil de estandarizar, ya que existen diferencias interobservadores (72, 73). Al igual que el método de Armaly, no considera las diferencias según el tamaño de la papila.

Método de Richardson

Richardson describió una clasificación del daño glaucomatoso que tiene en cuenta tanto la lesión papilar como el campo visual, con cuatro estadios de diferentes características (74).

- Estadio I

o a): Comprende al llamado glaucoma de bajo riesgo. Se trata de pacientes con campo visual normal, relación excavación/disco inferior a 0,3 y un anillo neurorretinal uniforme en espesor y color sin alteraciones localizadas ni asimetría.

o b): Describe a los pacientes con glaucoma de alto riesgo. Éstos presentan, además de las características del grupo Ia, historia familiar de glaucoma, alteraciones vasculares, seudoexfoliación, síndrome de dispersión pigmentaria o excavaciones grandes.

- Estadio II: Son pacientes con daño glaucomatoso precoz, con un defecto de Bjerrum incompleto, escalón nasal y una relación excavación/disco superior a 0,3, alteraciones en el espesor o hemorragias del anillo neurorretinal o asimetría.

- Estadio III: Son pacientes con glaucoma avanzado que presentan escotomas arcuatos, relación excavación/disco mayor o igual que 0,8, palidez del anillo o graves alteraciones en el espesor.

- Estadio IV: Los pacientes presentan un anillo neurorretinal pálido y delgado con una isla central o temporal de visión en el campo visual.

Este sistema tiene la ventaja de incluir tanto el deterioro del campo visual como los factores de riesgo. Su mayor ventaja es que permite el estudio y la categorización de glaucomas muy precoces que no presentan daño en el campo visual. La desventaja es que tampoco tiene en cuenta el tamaño de la papila, ya que se basa en el sistema Armaly de clasificación de la excavación. Por otro lado, el número de estadios es pequeño, por lo que no permite una mayor sensibilidad en la clasificación del paciente.

Sistema de Nesterov

Este autor definió un complejo sistema de clasificación utilizando varios tipos de excavación, específicamente excavaciones concéntricas, pérdidas focales y la combinación de ambos (75). Tuvo en cuenta para su clasificación también las características de la profundidad, el tipo de caída temporal y el tamaño de la excavación basado en la máxima relación excavación/disco en cada meridiano. De tal forma que la clasificación resulta de la siguiente manera:

- Estadio 0: papilas normales o con relación excavación/disco inferior a 0,3.

- Estadio 1: relación excavación/disco entre 0,4 y 0,6 pero con anillo neurorretinal intacto.

- Estadio 2: muescas localizadas del anillo neurorretinal que llegan al borde externo de la papila.

- Estadio 3: Excavaciones entre 0,6 y 0,8 con muescas que comprometan menos del 50% de la circunferencia de la papila.

- Estadio 4: papilas con un remanente de menos del 50% del anillo neurorretinal.

- Estadio 5: estadio final, corresponde a aquellas papilas que presentan una relación excavación/disco de 1.

Este sistema resulta muy complicado y no incluye estadios precoces de la enfermedad con cambios mínimos en la papila. Nuevamente, no se considera el tamaño de ésta para la clasificación sino exclusivamente la relación excavación/disco. Su mayor aporte es la consideración del anillo neurorretinal en la evolución del daño.

Método de Jonas

Jonas describió una clasificación de cinco estadios (59).

- Estadio 1: sin muescas en el anillo neurorretinal.

- Estadio 2: muescas en el anillo neurorretinal temporal superior o inferior.

- Estadio 3: pérdida marcada del anillo neurorretinal temporal.

- Estadio 4: ausencia total del anillo neurorretinal temporal.

- Estadio 5: ausencia total de anillo neurorretinal.

La gran ventaja de este método es el uso de las características del anillo neurorretinal para clasificar las etapas de la enfermedad. Queda definido así el método relación anillo neurorretinal/disco. Como utiliza radios y no diámetros para el denominador, no hay una relación mayor de 0,5, que sería el estadio final. A su vez, una misma papila puede presentar diferentes relaciones anillo neurorretinal/disco en sus diferentes porciones, que, con este método pueden ser evaluadas individualmente.

La desventaja mayor del método es que no puede evaluar cambios en los estadios tempranos o moderados de la enfermedad, ya que se basa en la detección de alteraciones avanzadas del anillo neurorretinal.

Sistema de Spaeth: Disc Damage Likelihood Scale (DDLS)

Este sistema fue definido en un primer momento en el año 1981 y posteriormente en 1999 (73, 76). La versión final tiene 10 estadios. Se basa en la zona más fina del anillo neurorretinal, si está presente, o en la extensión circunferencial de la ausencia de anillo neurorretinal. Éste se define como el espesor entre el borde externo e interno del anillo (considerado como la zona donde la superficie del anillo neurorretinal pasa de un plano paralelo a la superficie de la papila a otro que se dirige hacia atrás, hacia la lámina cribosa).

- Estadio DDLS 1: son las papilas que tienen una relación anillo neurorretinal/disco de 0,4 o más en su porción más delgada.

- Estadio DDLS 2: relación anillo neurorretinal/disco entre 0 y 0,39 en su porción más delgada.

- Estadio 3: relación entre 0,2 y 0,29.

- Estadio DDLS 4: relación entre 0,1 y 0,19.

- Estadio DDLS 5: menos de 0,1 pero más de 0.

- Estadio DDLS 6: ausencia de anillo neurorretinal en menos de 45° del total de la circunferencia papilar.

- Estadio DDLS 7: sin anillo neurorretinal entre 46° y 90°.

- Estadio DDLS 8: sin anillo neurorretinal entre 91° y 180°.

- Estadio DDLS 9: sin anillo neurorretinal entre 181° y 270°.

- Estadio DDLS 10: sin anillo neurorretinal en más de 270° de la circunferencia papilar.

Esta clasificación tiene en cuenta el tamaño de la papila. Para papilas pequeñas (menos de 1,5 mm), el estadio debe bajarse en 1 mientras que en las más grandes (más de 2 mm) debe subirse en 1. Si bien este sistema considera casi todas las variables posibles en un solo método, tiene también sus limitaciones. En primer lugar, no considera la localización de la patología del anillo neurorretinal. En segundo lugar, toma en cuenta la zona de mayor adelgazamiento pero no los más leves. En tercer lugar, no se pueden clasificar papilas con alteraciones como anomalías congénitas u otras anormalidades. Este sistema ha resultado tener una alta reproducibilidad tanto intra como interobservadores. Por lo tanto, resulta útil para diagnosticar, agrupar en categorías y determinar el daño y su evolución.

Presencia de hemorragias en la papila

La presencia de hemorragias en el borde papilar, tanto en forma circular como en llama, es un indicador de atrofia glaucomatosa (77, 78) aun con campos visuales normales. Sin embargo, no es la única patología del nervio óptico que puede presentar hemorragia, por lo que, en forma aislada, no es diagnóstico de glaucoma. La presencia de hemorragias papilares es más frecuente en el glaucoma de presión normal. Sin embargo, aunque con diferente incidencia, se pueden encontrar en cualquier tipo de glaucoma de ángulo abierto, sugiriendo un mecanismo fisiopatológico presente en todos ellos.

Atrofia parapapilar

Oftalmoscópicamente, la atrofia parapapilar se divide en dos zonas: una periférica, llamada “alfa”, y una central, llamada “beta” (79, 80). La zona alfa se caracteriza por hiper o hipopigmentación irregular con adelgazamiento de la capa de tejido coriorretinal. Su límite externo es la retina y el interno es la zona beta, que se caracteriza por la visibilidad de los vasos coroideos, o con el anillo escleral peripapilar. La zona beta se caracteriza, entonces, por una atrofia marcada del epitelio pigmentario de la retina y la coriocapilar, buena visibilidad de la esclerótica y de los grandes vasos coroideos, limita con el anillo escleral internamente y externamente, con la zona a, siempre que ambas zonas estén presentes; además, la zona b es la más próxima a la papila.

En ojos normales ambas zonas están localizadas con mayor frecuencia en la región temporal media, después en la inferior y por último en la superior. La zona a se encuentra en casi todos los ojos normales mientras que la b sólo se encuentra en un 15 a un 20% (81). Ambas deben diferenciarse de la creciente miópica, diferencia fundamentalmente histológica.

La característica de estas zonas en ojos glaucomatosos es que son más grandes. La zona b tiene una incidencia mayor y el tamaño de las zonas de atrofia parapapilar se correlaciona con el daño glaucomatoso tanto en cantidad y calidad como en ubicación.

En resumen, la atrofia peripapilar es una más de las muchas alteraciones morfológicas que ayudan al diagnóstico, estadificación y determinación de la evolución del glaucoma.

Conclusiones

El examen oftalmoscópico adecuado del nervio óptico, teniendo en cuenta todos los puntos evaluados más arriba, es probablemente el mejor método para identificar papilas glaucomatosas aun en estadios previos a la lesión del campo visual. Documentar la morfología de la papila por medio de dibujos o fotografías sigue siendo la mejor y más accesible forma de evaluar la lesión glaucomatosa y su evolución. Es importante establecer una metodología y respetarla en cada evaluación para permitir la reproducibilidad intrapersonal. Además, se deben buscar métodos objetivos de evaluación que permitan la mejor reproducibilidad interpersonal.

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Visita A Cambridge

El año pasado tuve la oportunidad de visitar Inglaterra y uno de mis lugares, que conoci, fue Cambridge, especialmente el King College, lugar donde los cientificos Watson y Crick, establecieron la estructura dl DNA

Articulo sobre Cáncer

Cáncer: etiología, métodos de detección y avances en su cura
Resumen
Introducción
Desarrollo del cáncer
Genes involucrados en la aparición del cáncer
Métodos para la detección de alteraciones en oncogenes y genes supresores
Avances en la terapia contra el cáncer
Bibliografía
Resumen:
En el siguiente Trabajo se exponen los aspectos más relevantes acerca de los genes supresores de tumores y de los oncogenes, y el papel que estos juegan en la aparición y desarrollo del cáncer. Para abordar este novedoso tema, se realizó una amplia revisión bibliográfica con el objetivo de conocer los diferentes tipos de antioncogenes y de oncogenes, así como, la asociación de los mismos con diferentes patologías malignas. Se hizo énfasis en el modo de acción de algunos de ellos, por considerar que son de gran importancia dentro de las células, en el control de los procesos de proliferación y diferenciación.
Palabras claves: Genes supresores de tumores, oncogenes, cáncer.
Introducción:
Hace solo veinte años, los oncólogos se encogían de hombros cuando se les preguntaba acerca de como se originaba un cáncer. Los investigadores ignoraban los trastornos celulares que provocan que una célula sana pierda el control y empiece a dividirse desordenadamente. Tampoco acertaban a explicar los mecanismos por los que ese grupo de células amotinadas establecen un particular sistema de vasos sanguíneos que las ayudan a degenerar en un tejido canceroso que, con el tiempo, invade otras partes del organismo y amenaza de muerte al individuo.
Hoy, sin embargo, el desarrollo de los tumores ha dejado de ser un misterio. A lo largo de las dos ultimas décadas se ha llevado a cabo un esfuerzo titánico para desentrañar las diferencias que existen entre una célula normal y una cancerosa. También se han producido progresos trascendentales en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que ponen en marcha el desarrollo de una neoplasia o tumor.
Numerosos factores etiológicos para esta enfermedad han sido descritos desde épocas remotas. Los más comunes son el tabaco, productos químicos, y radiación solar, así como factores biológicos y genéticos. Estos dos últimos, han sido los más estudiados de un tiempo a esta parte en busca de nuevos horizontes para hallar la cura definitiva.
El reciente hallazgo de dos familias de genes mutantes (los oncogenes y los antioncogenes), que participan de forma activa en la aparición de tumores, ha brindado información sobre la biología del cáncer.
Los primeros indicios sobre la existencia de estos genes salieron a la luz en 1911 cuando Peyton Rous demostró que un virus, denominado posteriormente virus del sarcoma de Rous, era el agente infeccioso que causaba sarcomas en pollos; pero su trabajo cayo en el olvido hasta la década de los 60, época en que R. Dulbecco y cols. transformaron en el laboratorio células normales en tumorales al infectar células del tejido conjuntivo (fibroblastos) de hámster con virus del polioma. Más tarde en 1970, varios equipos científicos corroboraron que estos virus transmitían un gen que transformaba las células normales en cancerosas. Un lustro después Michael Bishop, Harold Varmus y sus colegas de la Universidad de San Francisco en California comprobaron que el oncogen transmitido por el virus del sarcoma de Rous se encuentra también de forma natural en células sanas. Estos estudios permitieron llegar a la conclusión de que el enigma del cáncer se halla oculto en genes sanos que de algún modo pierden el control y se transforman en oncogenes, conociéndose en la actualidad alrededor de un centenar de genes implicados directamente en la aparición del cáncer (3).
Desde comienzos de este siglo se venían exponiendo numerosas hipótesis sobre la biología molecular del cáncer, sin embargo, las limitaciones tecnológicas existentes no permitían a los investigadores ponerlas a prueba. Los progresos hechos en la ingeniería genética y en las técnicas de ADN recombinante en los años 70 permitieron identificar y caracterizar componentes del material genético que están implicados en los procesos tumorales.
Avery, Mc Leod y Mc Carty consiguieron introducir ADN biológicamente activo en bacterias en 1944; tuvieron que pasar 30 años para poder hacer lo mismo en células animales, con las denominadas técnicas de Transfección, gracias a las cuales se extraen genes de una célula y se introducen en otra. Como resultado de estos experimentos se ha identificado un gran numero de oncogenes. El conocimiento sobre otras técnicas de Transfección, además de la basada en precipitados de fosfato cálcico (utilizada por Avery y cols.) ha posibilitado un mayor rendimiento de este método. La microinyección de ADN, ya sea en el citoplasma o en el núcleo de la célula; el electrochoque y el uso de vectores víricos en los que se implanta el gen deseado, son algunas de las más empleadas (4).
Mediante el uso de la técnica denominada análisis de transferencia de Southern se detectan e identifican genes individuales de entre los mas de 50 mil que componen el genoma de un mamífero. Tras la identificación, la clonación molecular posibilitó el aislamiento de los fragmentos de ADN que contienen los oncogenes. Utilizando estos como sondas en el estudio de ADNs de organismos inferiores se ha logrado detectar la presencia de genes homólogos en los mismos.
El uso combinado de endonucleasas de restricción y ligación constituye la base de toda la moderna tecnología del ADN recombinante que nos permite aislar genes individuales y trabajar con ellos en el tubo de ensayo. Para determinar el orden de los nucleótidos una vez aislados los oncogenes se lleva a cabo una secuenciación. Con este propósito se han empleado dos técnicas descritas en 1977, la de Maxam y Gilbert y la técnica de Sanger ("dideoxi"). El primer método se basa en el uso de reacciones químicas que rompen el ADN específicamente por cada una de las diferentes bases. El segundo se fundamenta en la síntesis in vitro de una molécula complementaria al ADN problema. Con ambos métodos, el resultado final es una escalera de bandas electroforéticas cuyos peldaños corresponden a cada una de las bases del oncogen.
Las técnicas de análisis cromosómicos de los años 70 permitieron llegar a detectar defectos cromosómicos asociados con tipos específicos de tumores humanos, pero las limitaciones inherentes a las mismas impidieron extender estos análisis a todos los tipos de tumores y determinar exactamente la frecuencia de estos defectos cromosómicos. A partir de 1980, el cultivo de células procedentes de tumores malignos y el desarrollo de técnicas de bandeo cromosómico de alta resolución han permitido constatar que la inmensa mayoría de las neoplasias humanas llevan asociadas defectos cromosómicos. El notable avance de las técnicas de cartografía cromosómica (también llamada mapeo) ha sido de gran ayuda en este empeño.
La producción de anticuerpos monoclonales desarrollada por Kohler y Milstein en 1975 es en la actualidad uno de los métodos básicos para el estudio de los oncogenes. Se producen anticuerpos específicos y dirigidos contra regiones únicas de cualquier proteína como pueden ser proteínas oncogénicas o antígenos tumorales que resultan indicativos de las etapas iniciales en las cuales las proteínas oncogénicas entorpecen los complejos procesos de regulación celular y producen el fenotipo canceroso como efecto final (4).
El uso de la computación ha prestado una valiosa ayuda en la realización de estas tareas, introduciendo las secuencias en bancos de datos, lo que facilita enormemente la comparación molecular entre diversos oncogenes, así como el estudio de la evolución molecular de genes conservados en la escala evolutiva.
Desarrollo del cáncer:
El crecimiento celular es un proceso extremadamente regulado que responde a las necesidades específicas del organismo. En individuos jóvenes la multiplicación celular predomina sobre la muerte celular, de manera que, en el adulto estos procesos se encuentran en equilibrio.
En ocasiones, y debido tanto a causas tanto exógenas como endógenas, los controles que regulan la multiplicación celular no funcionan adecuadamente y una célula empieza a crecer sin fin determinado. Cuando los descendientes de esta heredan la tendencia a crecer sin responder a regulación alguna, el resultado es un clon celular (teoría del origen clonal) capaz de expandirse ilimitadamente. Finalmente este clon de células no deseadas puede formar una masa llamada tumor (5).
Etapas de la carcinogénesis:
La carcinogénesis es un proceso que ocurre en múltiples etapas e incluye numerosos eventos genéticos y epigenéticos. De manera general diversos autores (5,6) plantean tres pasos: Primero la iniciación, donde el ADN de una célula cualquiera es dañado por la acción de carcinógenos; segundo la promoción, en la que ocurre proliferación a partir de la célula dañada y; en tercer y último lugar la progresión, estadio en el que la célula sufre cambios particulares que caracterizan esta patología.
Realizando un análisis más detallado de todo el proceso se conoce que hay cinco fases en las que se encuentran involucrados cuatro o más genes cuya acción es fundamental para la aparición de una neoplasia (7).
Células genéticamente afectadas: El desarrollo del tumor comienza cuando alguna célula dentro de una población normal sufre una mutación genética que aumenta su propensión a proliferar cuando debería estar normalmente en reposo.
Hiperplasia: La célula alterada y sus descendientes continúan con apariencia normal pero se reproducen demasiado (hiperplasia). Después de años una en un millón de estas células sufre otra mutación que posteriormente pierde el control en el crecimiento celular.
Displasia: Además de proliferar excesivamente, la apariencia de estas células es anormal en forma y presentación, se dice entonces que en el tejido hay una displasia. Una vez más después de un tiempo ocurre una rara mutación que altera la conducta celular.
Cáncer in situ: Las células afectadas se hacen más anormales en el crecimiento y apariencia. Si el tumor todavía no ha brotado a través de las uniones entre los tejidos es llamado cáncer in situ. Este tumor puede permanecer en esa situación indefinidamente, sin embargo, eventualmente algunas células pueden adquirir mutaciones adicionales.
Cáncer invasivo: Si los cambios genéticos permiten que el tumor comience a invadir tejidos subyacentes y vierta células a la sangre o linfa se considera que la masa se ha malignizado. Las células que escapan probablemente establezcan nuevos tumores (metástasis) a través del cuerpo, estas pueden hacerse letales si afectan órganos vitales.
Clasificación de las neoplasias:
Las neoplasias de manera general pueden clasificarse como benignas y malignas. Lo que diferencia una neoplasia benigna de una maligna o cáncer, es el hecho de que en la primera, la formación tumoral está delimitada por una pared o cápsula que la separa del tejido circundante, y así permanece casi siempre indefinidamente. En cambio, la neoplasia se maligniza y se habla de cáncer cuando las células tumorales no están formando una estructura bien circunscrita y local, sino que por el contrario, pueden migrar, atravesar la membrana basal del tejido original y trasladarse mediante el torrente sanguíneo o linfático a órganos remotos que pueden colonizar o invadir.
Por su origen histológico, los cánceres se clasifican en carcinomas (los más frecuentes) si derivan de malignización de epitelios, sarcomas si lo son de células de tejido conectivo o de sostén, y leucemias o linfomas si son malignizaciones de células hematopoyéticas (2).
Clasificación histogenética de tumores benignos.
Tejido normal
Tumor benigno asociado
Epitelio glandular
Adenoma
Superficie epitelial
Papiloma
Fibroblastos
Fibroma
Cartílago
Condroma
Músculo estriado
Rabdomioma
Músculo liso
Leiomioma
Vasos sanguíneos
Hemangioma
Grasa
Lipoma
Hueso
Osteoma
Hígado
Hepatoma
Clasificación histogenética de tumores malignos.
Tejido normal
Tumor maligno asociado
Epitelio
Carcinoma
Tejido conectivo
Sarcoma
Médula ósea
Leucemia


Más específicamente
Epitelio glandular
Adenocarcinoma
Epitelio escamoso
Carcinoma escamoso
Fibroblastos
Fibrosarcoma
Cartílago
Condrosarcoma
Músculo estriado
Rabdomiosarcoma
Músculo liso
Leiomiosarcoma
Endotelio
Angiosarcoma
Lípidos
Liposarcoma
Hueso
Osteosarcoma
Hígado
Carcinoma hepatocelular


Algunos tumores malignos con nombres atípicos
Piel-melanocitos
Melanoma maligno
Fibroblastos/histiocitos
Histocitioma fibroso maligno
Stem cells mieloides
Leucemia mieloide
Células plasmáticas
Mieloma múltiple
Tejido linfoide
Linfoma / Enfermedad de Hodgkin
Neuronas simpáticas (neuroblastos)
Neuroblastoma
Endotelio
Sarcoma de Kaposi
Riñón embrionario
Nefroblastoma
Retina embrionario
Retinoblastoma
Gónada (femenina)
Seminoma
Gónada (masculina)
Disgerminoma
Células germinales
Teratoma maligno
Etiología del cáncer:
Se habla mucho sobre las causas del cáncer sin poder aún establecer cuales son estas. No existe una sola y única causa sino un grupo de factores cuyos efectos actúan sinérgicamente y predisponen al cáncer en el hombre.
Se plantean de forma muy general dos grandes causas fundamentales: las exógenas, responsables del 80-90 % de todas las neoplasias, y las endógenas responsables del 10-20 % restantes. Estas últimas, a diferencia de las primeras, ocurren en el organismo independientes a cualquier incidencia externa. Pueden ser mutaciones espontáneas debidas a fallas en procesos biológicos endógenos naturales que ocurren en la célula como es el caso de la reparación del ADN que realizan enzimas correctoras específicas o; por herencia, es decir, transmisión de mutaciones en genes recesivos llamados supresores que se trasmiten de generación en generación en las llamadas familias con síndrome de cáncer (2).
El hombre como ser biosicosocial se mantiene en estrecha relación con el ambiente que lo rodea y este influye de varias formas en su salud. Los carcinógenos (cualquier agente capaz de incrementar la incidencia de la malignidad neoplásica) son los factores principales de las causas exógenas o ambientales. Estos pueden ser químicos, físicos, biológicos e incluso sociales (5, 6).
Compuestos químicos: El uso cotidiano de medicamentos variados, aditivos alimenticios, cosméticos, pesticidas, productos industriales y del hogar; el tabaquismo activo o pasivo, la ingestión de bebidas alcohólicas, de estimulantes, la variada exposición ocupacional y los tipos de alimentos que ingerimos o dejamos de ingerir en la dieta, son algunos de los factores a que voluntaria o involuntariamente, nos vemos a diario expuestos. Estos carcinógenos químicos pueden ser genotóxicos, cuando causan un daño directo en el ADN, y no genotóxicos cuando inducen proliferación siendo el daño indirecto (2, 5, 6).
Carcinógenos físicos: Los cánceres causados por agentes físicos son en su mayoría debidos a radiaciones genotóxicas tanto ionizantes como no ionizantes. Las últimas están representadas básicamente por las radiaciones ultravioletas que como presentan bajo contenido energético no pueden atravesar la materia viviente ni generar radicales libres, pero en cambio interactúa con el ADN induciendo formación de dímeros entre dos bases timinas vecinas e interfiriendo así con el proceso normal de replicación. Las ionizantes (radiación gamma, X, neutrones y partículas cargadas) poseen en cambio un elevado poder energético y logran atravesar la materia viva ionizando a su paso átomos y generando radicales libres, en extremo nocivos para la célula. En cuanto a las radiaciones no genotóxicas, correspondientes al espectro electromagnético con longitudes de onda correspondientes al infrarrojo, visible, entre otros; se conoce poco aunque se ha relacionado con la aparición de leucemias y linfomas (2, 6).
Agentes biológicos: Hace más de cien años atrás los investigadores comenzaron a considerar la posibilidad de que los tumores fueran causados por virus u otros agentes infecciosos. Hoy en día ya se sabe que los patógenos más comunes causantes de cáncer son los virus de ADN los cuales se propagan por invasión a la célula de un hospedero usando la síntesis celular y la maquinaria de producción proteica para producir copias virales (8). El virus más estudiado de todos los cancerígenos es el Papiloma virus humano (PVH), un pequeño virus que causa tumores epiteliales. Hasta el momento se han descubierto más de 75 PVH la mayoría asociados a lesiones benignas aunque algunas a cánceres, en particular a cervicales, estos son los tipos 16 y 18 (9). Otro virus, también trasmitido sexualmente, es el de la hepatitis B, el cual se considera un factor etiológico para el cáncer de hígado (alrededor del 80 % de todas las neoplasias de hígado en el ámbito mundial). El virus de Epstein- Barr que produce mononucleosis es responsable también de 50 % de los cánceres de faringe, 30 % de enfermedades Hodgkin y 10 % de linfomas no Hodgkin, además de algunos cánceres gástricos. El virus de la inmunodeficiencia adquirida, causante del SIDA, puede producir sarcoma de Kaposi y algunos linfomas relacionados con la proliferación de linfocitos (8).
Otra clase de virus, los retrovirus, también están muy relacionados con el desarrollo del cáncer. En 1911 Peyton Rous demostró que el retrovirus del sarcoma de Rous provoca la formación de sarcomas en pollos. De esta forma un estudio que comenzó con el análisis de retrovirus de vertebrados acabó permitiendo el descubrimiento de genes virales que poseen sus homólogos en células humanas y que participan en la inducción de tumores. En algún momento de su historia infecciosa el genoma de estos virus debe haberse recombinado con una secuencia celular, que puede ser reintroducida en el genoma celular formando parte de un provirus. Normalmente la estructura del oncogen viral (v-oncogen) está modificada respecto a su contraparte celular (c-oncogen) (10). Otros retrovirus importantes, son el de sarcoma de simios, sarcoma felino, sarcoma murino de Harvey, sarcoma murino de Kirsten, entre otros (11). En cuanto a los cánceres causados por bacterias solo se conoce el cáncer estomacal producido por la Helicobacter pilori, que además de provocar esta enfermedad produce úlcera gástrica. Eventos secundarios a la infección de cualquiera de estos patógenos, como la acción del sistema inmune hace que no en todos los infestados aparezcan neoplasias (8).
Estrés: El ser humano en la época actual vive cargado de estrés, de tensión nerviosa, de ansiedad, de depresión, con temores, angustias y preocupaciones constantes. Todas las cargas emocionales negativas pueden contribuir a la aparición de un cáncer. Se ha observado que años después de grandes problemas familiares, depresiones profundas, pérdidas o separaciones de seres queridos muchas personas han contraído cáncer sin otras causas aparentes. Se desconocen los verdaderos mecanismos por los que ocurre esto pero se sospecha el papel que desempeña la inmunodepresión característica de las fases depresivas, importante protección del organismo frente al surgimiento de células malignas en el organismo (2).
La acción conjunta de la mayoría de estos factores etiológicos del cáncer sobre el ADN provoca mutaciones, si estos ocurren en genes implicados en la proliferación y crecimiento celular se ponen de manifiesto una serie de manifestaciones que traen como resultado el desarrollo de una neoplasia.
Genes involucrados en la aparición del cáncer:
Los genes que mayor relación presentan con la malignización celular son los genes supresores de tumores y los oncogenes ya que están directamente vinculados al crecimiento y proliferación celular. Los primeros forman parte directa del control del ciclo celular siendo los encargados de detener el mismo cuando ha ocurrido daño en el ADN. Los oncogenes, por su parte, definen los diferentes niveles de señalización celular, es decir, tienen un papel fundamental en la transmisión de señales desde el exterior celular hasta el núcleo donde se ejecutan las ordenes (12).
Mutaciones en cualquiera de estos genes rompen la celosa vigilancia que la célula tiene sobre el control de su crecimiento y proliferación destruyéndose así el balance homeostático existente entre ambos. El paradigma oncogen-antioncogen postula que, a pesar de los mecanismos de seguridad que la evolución ha proporcionado al organismo para poder soportar la ocurrencia de una o varias mutaciones, eventualmente el equilibrio entre estos dos genes se rompe y la neoplasia emerge (13).
Entre las mutaciones más comunes que se han identificado en estos tipos de genes en genomas tumorales están las mutaciones puntuales, deleciones, amplificaciones, aberraciones cromosomales como translocaciones e inversiones además de pérdidas cromosomales entre otros. Cada gen, ya sea supresor de tumor u oncogen, posee un tipo de alteración característica que lo activa. En varios casos sucede que un mismo gen puede ser activado por más de una alteración y esta se asocia a una patología específica (14).
Algunos aspectos sobre el Ciclo celular:
Una propiedad inherente a la célula es su habilidad para producir copias exactas de si misma con una alta fidelidad. La maquinaria responsable del control del ciclo celular es altamente organizada y relativamente bien conservada a través de la evolución.
La carencia de fidelidad en este proceso crea una situación de inestabilidad genética, lo cual parece ser un factor contribuyente al desarrollo de células malignas, por lo que el cáncer es una enfermedad caracterizada por una regulación anormal del crecimiento celular.
El ciclo presenta dos fases funcionales (S y M) y dos fases preparativas (G1 y G2). En S ocurre la replicación precisa y fiel del DNA, en M la segregación del sistema de cromosomas entre las células hijas y la división mitótica. En G1 procede la preparación bioquímica para la fase S y en G2 para la mitósis (15).
Como es natural este ciclo tiene mecanismos específicos que controlan la transición de una fase a otra del ciclo. Hay dos moléculas (proteínas) muy importantes en este proceso:
Quinasas dependientes de ciclinas (cdk) cuya función enzimática es fosforilar.
Ciclinas (deben su nombre a que se sintetizan y degradan de forma cíclica).
En cada transición del ciclo celular ocurre la activación de cdk las que están asociadas con ciclinas específicas de la fase actual del ciclo y que son necesarias para progresar a la próxima etapa. Estas cdk solo están activas en los momentos precisos en que la célula las necesita.
Existen seis niveles de regulación de la actividad de estas quinasas dependientes de ciclinas (cdk):
Cada cadena es sintetizada en una etapa determinada del ciclo celular.
Ciclinas D y E en G1.
Ciclina A en S y G2.
Ciclina B en G2 y M.
Degradación regulada de la ciclina .
Cuando están presentes pueden asociarse con una cdk y activarla.
Las cdk cuando están con las ciclinas pueden ser activadas cAK (cdk activaty kinasa).
Las cdk pueden inactivarse por fosforilación (thr 14 y tyr 15) y reactivarse por la acción de fosfatasas (16,17).
Existen proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclinas que actúan:
a) Evitando que se unan a la ciclina.
b) Evitando que se activen en el complejo.
De G1 a S sucede que el complejo ciclina /cdk fosforila al pRb que es el producto de un gen supresor de tumores (Retinoblastoma), este normalmente está asociado a factores de la transcripción de manera que cuando se fosforila libera los factores que participan en la transcripción de genes cuyos productos son necesarios en la síntesis de DNA (ejemplo :DHFR, DNA poli a , timidina quinasa).
En S la célula comienza a replicar el DNA y no finaliza hasta que está completamente replicado. La fidelidad del proceso se logra por la actividad correctora (3'-5' exonucleasa) de la enzima DNA polimerasa (enzima que fabrica DNA a partir de nucleótidos libres). Con esta reparación se reduce hasta mil veces el error. También las telomerasas juegan su papel formando los telómeros en los cromosomas contrarrestando la replicación incompleta evitando la pérdida de secuencias importantes de DNA (16).
En la transición de G2 a M se conoce que participa un factor promotor de mitósis (MPF) o ciclina B que actúa en blancos aún desconocidos para que la célula entre en mitósis .
De la etapa de mitósis como tal (M) a la de G1 se sabe que una vez que MPF (ciclina B / cdc 2) realizó su función se degrada. La célula entra en anafase con sus respectivos procesos necesarios para la citocinesis .
Para que la célula se replique con verdadera fidelidad cada secuencia debe replicarse un sola vez . Esto lo garantiza un factor citosólico que es necesario en el núcleo para la replicación y se destruye cuando este terminó de replicarse . Como en G2 ese factor no existe en el núcleo no puede ocurrir replicación; sin embargo como está presente en el citosol , cuando la membrana nuclear se desensambla durante la mitósis este factor entra en el núcleo y la célula en el próximo período puede replicar su DNA (17).
Genes supresores de tumores:
Como vimos en el anterior resumen del ciclo celular, la célula cuenta con moléculas importantes que vigilan la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten su proliferación. Estos son los genes supresores de tumores o antioncogenes. Cuando los productos de los mismos no son funcionales o están ausentes, la célula pierde la protección que le brindan normalmente lo cual conduce a la aparición y desarrollo de tumores malignos (17).
Los genes supresores de tumores tienen como característica que para perder el controlde la proliferación celular deben tener ambas copias de los genes mutados (genotipo recesivo). Autores como (18) plantean la existencia de una teoría denominada "De los dos eventos". Según esta teoría, la aparición de la enfermedad sería el reflejo de dos lesiones genéticas independientes. Una de ellas se hereda como carácter autosómico recesivo y por consiguiente se presenta constitucionalmente en todas las células somáticas. Confirmando esto en algunos pacientes se identificaron alteraciones cromosómicas que consistían frecuentemente en deleciones en regiones cromosómicas concretas. El segundo impacto elimina la copia funcional del gen implicado por lo que en la enfermedad se pierde la heterocigocidad.
Los productos de los antioncogenes tienen diversas localizaciones en la célula, lo mismo son proteínas citoplasmáticas que nucleares. No obstante su ubicación sus funciones son básicamente iguales, proteger la célula de una posible malignización.
De todos los genes supresores de tumores los más conocidos y estudiados son el retinoblastoma (Rb) y el gen P53 por su estrecha relación con cánceres humanos (7).
Genes para proteínas citoplasmáticas
APC
Está involucrado en cánceres de colon y estómago.
DCP4
Codifica para una molécula en una ruta de señalización que inhibe la división celular. Involucrado en cáncer pancreático.
NF-1
Codifica para una proteína que inhibe una proteína (Ras) estimulatoria. Involucrado en neurofibroma y pheochromocytoma (cánceres del sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide.
NF-2
Involucrado en meningioma y ependimoma (cánceres de cerebro) y schwannoma (afecta la vaina que envuelve los nervios periféricos).
Genes para proteínas nucleares
MTS1
Codifica para la proteína p16, un componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cánceres .
RB
Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama.
P53
Codifica para la proteína p53, la cual puede detener la división celular e inducir a las células anormales a matarse ellas mismas. Involucrada en una gran cantidad de cánceres.
WT1
Involucrado en el tumor de Wilm de riñón.
Genes para proteínas cuyas localizaciones celulares no están claras aún
BRCA1
Involucrado en cánceres de mama y ovario.
BCRA2
Involucrado en cáncer de mama.
VHL
Involucrado en cáncer de células renales.
Retinoblastoma:
El retinoblastoma (tumor de retina) es el cáncer ocular infantil más común en humanos. Puede ocurrir por herencia o por mutagénesis (9,19). El locus genético de este gen supresor de tumores es la banda q14 del cromosoma 13 en humanos (6,9,20).
Los niños que heredan una única copia defectiva del gen Rb por término medio padeceran tres tumores de retinoblastoma cada uno de los cuales deriva de una sola célula transformada. Ya que la retina en desarrollo contiene aproximadamente 4 x 106 células, solamente una célula de cada 106 se vuelve tumoral. Este hecho sugiere que, a pesar de su alta heredabilidad, el gen Rb actúa de manera recesiva a nivel celular y que es necesario un segundo acontecimiento para que se produzca el estado transformante (5).
Normalmente un individuo común puede ser tanto homocigótico dominante como heterocigótico para el gen Rb. Si ocurre la pérdida de un alelo ya sea en una célula somática o germinal el homocigótico puede convertirse en heterocigótico. Cuando en esta situación se pierde además el segundo alelo en una célula somática se desarrolla el tumor ocular, pero si esto ocurre en una célula germinal se trasmite la predisposición al tumor en la descendencia que entonces se considera hereditario (9).
La alteración genética que propicia la pérdida del alelo es la deleción y se encuentra asociada principalmente al retinoblastoma aunque también se ha encontrado inactivo el Rb en osteosarcomas y algunos carcinomas de mama, pulmón y vejiga (6,11,14).
El producto del gen supresor de tumores Rb es una fosfoproteína nuclear cuya influencia es fundamental para el ciclo celular. Se encuentra asociado normalmente a factores de la transcripción tales como DHFR, ADN poli a , Timidina quinasa además del E2F, el más importante. La liberación de estos factores está dada por la fosforilación de la proteína RB por el complejo ciclina / cdk en el final de la fase G1 y luego es desfosforilada lista para unirse nuevamente a los factores de la transcripción durante la mitósis. La unión de E2F a la proteína Rb hace que disminuya la habilidad de este factor para estimular la transcripción de manera que si ocurre algún daño en el ADN la proteína Rb mantien secuestrado al factor de transcripción y por tanto arrestado el ciclo celular en la fase G1 evitando que se replique un ADN incorrecto (9,17).
La función normal de la proteína Rb puede ser afectada también por la unión con las oncoproteínas E7 de PVH (5,21). Estudios realizados con proteínas quiméricas, cuya habilidad para romper fisicamente el complejo pRb/E2F está afectada, sugieren que hay moléculas determinantes en el extremo C-terminal de la proteína E7 para esta actividad (22).
p53:
El término de proteína p53 es designado a una familia de proteínas celulares que varian en talla desde 48 Kd a 55Kd en diferentes especies. En diversos estudios se han encontrado grandes cantidades de esta molécula en células transformadas por el virus SV40 y en células en plena actividad de división, lo que indica que está muy relacionada con el ciclo celular y especificamente con su control (23).
Este gen supresor de tumores está localizado en el brazo corto del cromosoma 17 en humanos, más especificamente en la banda 13 y presenta alrededor de 20 Kb. El ARN transcrito (2.8 Kb) codifica para una fosfoproteína nuclear de 53 Kd que contiene 393 aminoácidos. El análisis de nucleótidos y de secuencias aminoacídicas ha revelado la existencia de cinco dominios evolutivamente conservados que parecen ser esenciales para la función normal del producto protéico. Entre las propiedades del gen P53 se incluyen dos dominios de ligamiento al ADN, dos sitios de unión al antígeno tumoral de SV40, una señal de localización nuclear, un dominio oligomerizado y múltiples sitios de fosforilación (9).
En caso de daño en el ADN celular en el momento de la división la proteína p53 puede provocar dos respuestas celulares diferentes pero con un mismo fin, eliminar el daño y así el paso de errores genéticos a la descendencia. La primera respuesta consiste en el paro del ciclo celular seguido de la reparación. Bajos niveles de ADN afectado inducen un paro prolongado del ciclo celular en la fase G1 hasta tanto la maquinaria de reparación sea capaz de corregir la estructura del ADN. Estudios realizados en fibroblastos humanos han revelado que esta detención del proceso está estrechamente vinculada con la p53 así como también se ha encontrado asociada a una proteína denominada p21. Mutaciones inactivantes en P53 eliminan la inducción de p21 lo cual podría bloquear normalmente la fosforilación de otro gen supresor de tumores llamado Rb mediada por ciclina / cdk y la progresión hacia la fase S (9,24,25).
A diferencia de esta primera respuesta cuyo fin es que la célula pueda replicarse sin errores tras desbloquearse la división, la segunda mucho más drástica, induce la muerte de la célula si el daño es tal que no pueda ser reparado o si la célula está muy cerca de la división (9,24). Hasta el momento se han descrito dos mecanismos distintos por los cuales la p53 puede activar la apoptósis o suicido celular programado. Uno requiere la activación de la transcripción de secuencias especificas (sst) y el otro es independiente de esto. Ambos pueden dispararse simultaneamente y esta cooperación tiene como resultado los máximos efectos apoptóticos. El mecanismo que implica activación de genes determinados puede ser inhibido por la proteína codificada por el oncogen Mdm2 que forma un complejo con la p53 (26).
Otra oncoproteína, la bcl-2, puede proteger la célula contra la apoptosis inducida por daño en el DNA mientras que el producto del c-myc (oncogen) puede aumentar la respuesta apoptótica bajo estímulos como el de privación del factor de crecimiento. Al resultado final de este suicidio celular es el colapso de la célula en una masa pequeña y la fragmentación del DNA nuclear evitándose de esta forma que nuevas células hijas presenten su DNA dañado y por tanto sean proclives a una malignización neoplásica(9).
En más de la mitad de los cánceres se han identifcado alteraciones específicas en la estructura de gen de la p53. En todos se presenta el mismo fenotipo aunque puede ser producido tanto por mutaciones puntuales como por deleciones. En caso de que en un individuo heterocigótico se produzca la pérdida de un alelo funcional por deleción o que este se dañe como consecuencia de alguna mutación puntual la proteína p53 en esa célula se ausentará o funcionará de forma defectuosa de manera que, si en esa misma célula ocurre algún otro daño genético se dividirá sin que sea reparado, o peor aún si el ADN está muy afectado no es posible que la célula se destruya por apoptosis (14,27). Algunos autores como (9,28) han encontrado asociación entre mutaciones en el gen de la p53 y el síndrome de Li-Fraumeni, una rara forma de cáncer hereditario que afecta a individuos heterocigóticos.
Otra vía de inactivación de la proteína p53 se debe a la unión de la oncoproteína E6 de los PVH 16 y 18 con dos sitios diferentes en la estructura de la misma. Uno de estos sitios es dentro de la estructura nuclear de la proteína p53. Análisis realizados por deleción nuestran que el punto de unión está en el residuo 135 resultando la p53 marcada para una degradación dependiente de ubicuitina. El otro sitio de unión de la proteína supresora de tumores con la oncoproteína viral E6 es el extremo C-terminal, pero en este caso no se induce degradación (29,30).
En numerosos carcinomas han sido reportadas alteraciones de p53 en el DNA tumoral, entre los más comunes están los carcinomas de hígado, mama, colon y pulmón, así como el osteosarcoma (6).
Oncogenes:
Los protooncoges son genes de una célula normal cuyos productos están involucrados directamente en los mecanismos de transducción de señales y su función es desencadenar procesos de proliferación y diferenciación en la célula. Al mutar , estos genes se convierten en oncogenes, los cuales dan lugar a productos alterados que predisponen la célula a una transformación neoplásica (6,12,14,24).
De los cerca de 100 oncogenes hasta el momento conocidos, 32 han sido identificados en genomas retrovirales distinguiéndose estos por el prefijo v seguido del nombre del oncogen (v-oncogen) a diferencia de sus homólogos celulares que se identifican como c-oncogen (9).
Los oncogenes pueden activarse de dos formas fundamentales a manera general, puede ser por daños que alteren la secuencia genómica normal del gen como es el caso de las mutaciones puntuales, o por eventos que cambien su expresión pero que mantienen la secuencia codificante inalterada como ocurre en inserciones, translocaciones y amplificaciones. Puede suceder que un oncogen se active por más de una vía a la misma vez, o que una alteración determinada se asocie a un tipo de tumor específico (9,14,24).
Mecanismo de transducción de señales:
Las células eucariotas, a diferencia de las procariotas, han desarrollado un alto nivel de compartimentación celular y nuclear dado por membranas que separan tanto en ADN del material celular como el interior de la célula del ambiente externo. De esta manera queda protegido el material genético de agentes externos (nucleasas, mutágenos, entre otros) que pueden dañarlo. A la par de ese avance evolutivo ha tenido que ocurrir otro, el desarrollo de un mecanismo o sistema bioquímico de comunicación que provee al núcleo aislado por membranas de información del exterior celular a la que tiene que responder (31).
Señales ambientales tales como citoquinas, hormonas de bajo peso molecular, factores de crecimiento otras proteínas se impregnan a la porción externa de la membrana plasmática y ahí pueden ocurrir dos mecanismos diferentes (31).
1- Una vez unido el ligando al receptor se transmite la señal a través de la membrana plasmática desde el dominio unido al ligando hasta el dominio interno localizado en la cara interna de la misma. La consecuencia bioquímica de esta transducción de señales es generalmente la activación de una enzima (por ejemplo: proteínas quinasas) o una alteración en un nucleótido determinado que se une por afinidad (por ejemplo: GTP-unión guanosina trifosfato) estimulado por el dominio intracelular del interruptor proteico.
2- Este otro mecanismo está dado por la acción de algunos agentes externos con características liposolubles que pueden atravesar la membrana plasmática y unirse directamente con su receptor citoplasmático.
Ambos mecanismos producen cascadas de eventos bioquímicos que involucran activación de secuencias de proteínas quinasas o cambios en el contenido de fosfolípidos de la célula que conllevan a la activación de fosfolipasa C o fosfoinositol 3 quinasa. La fosfolipasa C degrada el fosfatidil inositol difosfato en diacil glicerol e inositol 3 fosfato. El primero de estos productos de la degradación es el segundo mensajero que activa una proteína específica serina treonina quinasa C. El inositol 3 fosfato por su parte libera calcio de almacenes internos resultando la activación de calcio / calmodulina quinasas además de otros efectos. El fosfoinositol 3 quinasa fosforila el fosfatidil inositol en la posición 3 del anillo de inositol (14).
Estos procesos de transducción de señales están directamente involucrados en el control de la proliferación y diferenciación celular. Cualquier error en el desarrollo normal de estas vías puede desencadenar una transformación neoplásica en la célula (6,14,24,31).