Pedro García Ruíz Espiga: “Si nos preguntamos qué podemos hacer para reducir la probabilidad de tener Párkinson, la respuesta es clarísima: hacer ejercicio”

El día 11 de abril se celebra el Día Mundial del Párkinson, enfermedad neurodegenerativa que afecta a decenas de miles de personas en España. Con más de treinta años de experiencia profesional en Párkinson y otros trastornos del movimiento, el neurólogo Pedro García Ruiz Espiga, conoce bien esta enfermedad. En la actualidad García Ruiz Espiga es Jefe Asociado de Neurología de la Fundación Jiménez Díaz y Coordinador de la Unidad de Trastornos del Movimiento en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Además, es profesor asociado en la Universidad Autónoma de Madrid. Hemos hablado con el Dr. García Ruiz Espiga para conocer cuáles son las características principales de la enfermedad de Parkinson, cuál es el papel de los genes en su desarrollo y cómo se puede prevenir su aparición. ¿Cuáles son las principales características de la enfermedad de Parkinson? El Párkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, detrás del Alzhéimer. Suele comenzar a partir de los 50 o 60 años y afecta a una proporción importante de la población a partir de los 80 años. Se caracteriza por el deterioro de funciones motoras. Casi todos los movimientos automáticos que hacemos como andar o manejar las manos están afectados. Con el paso del tiempo tienen dificultad para moverse, girarse en la cama, vestirse…actividades elementales. No necesariamente hay temblor. Se caracteriza por la torpeza motora y la dificultad para hacer movimientos rápidos. ¿Es hereditario el Párkinson? La enfermedad de Parkinson se consideraba no hereditaria hasta los años 90. A partir de entonces se empezaron a detectar familias con más de una persona con enfermedad de Parkinson en las que la enfermedad pasaba de padres a hijos o en varias generaciones, lo que apuntaba a que podía ser hereditaria. Posteriormente, los estudios con gemelos estimaron que había cierta carga genética, especialmente en aquellos casos de inicio temprano, en los que el Párkinson se presentaba a los 30 o 40 años. A partir de ahí, empezaron a buscarse genes implicados y se encontraron algunos, como el gen de la sinucleína o el gen de la parkina. Además, se confirmó que era frecuente que los individuos que tenían Párkinson de inicio precoz con inicio antes de los 50 años era frecuente que tuvieran Párkinson hereditario. ¿Qué proporción de casos son hereditarios? En la actualidad se considera que aproximadamente un 10% de los casos de Párkinson son hereditarios. No obstante, hay que destacar que no se conocen todos los genes implicados y la proporción de Párkinson hereditario podría ser algo mayor. ¿En qué casos se sospecha de un caso hereditario? Sobre todo, cuando la enfermedad empieza pronto, antes de los 40 o 50 años. Estos casos, además, son la población diana a la hora de realizar estudios genéticos dirigidos a identificar nuevos genes relacionados con la enfermedad. ¿Cuántos genes relacionados con el Párkinson se han identificado hasta la fecha? Se conocen entre 12 y 15 genes implicados, aunque los más frecuentes y los que concentran el foco de la investigación en Párkinson son el gen de la parkina, el de la dardarina, el gen de la sinucleína y el gen de la glucocerebrosidasa. ¿Qué ha aportado la genética en el conocimiento de la enfermedad? Se sabe que muchos de los genes implicados en el Párkinson actúan en el transporte axonal o a nivel de la mitocondria. Esta información es importante porque sugiere qué mecanismos actúan en la enfermedad de Parkinson y cuáles pueden ser futuros tratamientos. Por ejemplo, se sabe también que cuando falla el mecanismo de eliminación de proteínas mal plegadas se acumulan proteínas tóxicas. Las neuronas dopaminérgicas son especialmente sensibles a alteraciones en estos mecanismos. Tienen axones muy largos y están sometidas a mucho estrés por lo que cualquier disrupción en transporte axonal u otros mecanismos asociados a la enfermedad puede comprometer su función más fácilmente. ¿Qué papel tiene este conocimiento de las bases genéticas de la enfermedad para la práctica clínica y para los pacientes? Para la práctica clínica no hay un efecto inmediato, aunque sí puede haberlo a medio plazo. Conocer genes y saber dónde actúan proporcionan pistas sobre cómo atacar a la enfermedad. Por ejemplo, si sabemos que un gen actúa específicamente en el transporte axonal se pueden buscar sustancias que mejoren o protejan el transporte neuronal. O si se tienen genes que afectan a una determinada función de la mitocondria, se pueden buscar qué fármacos ayuden a la mitocondria a protegerse. Por otra parte, el conocimiento de la genética de la enfermedad nos permite dar consejos a personas portadoras de mutaciones. Antes se pensaba que no se podía hacer nada y que, si una persona tenía una enfermedad genética degenerativa, como un portador de mutaciones en el gen de la parkina, no había nada que hacer. Sin embargo, hoy en día sí se conocen tratamientos no farmacológicos que pueden influir en la aparición de la enfermedad. No es lo mismo una persona pasiva que no hace nada de ejercicio físico que una persona activa. Se sabe que las poblaciones que realizan un ejercicio continuado tienen la mitad del riesgo que las poblaciones más pasivas. El ejercicio es muy importante. Obviamente, depende de la edad, pero es muy importante. Hoy en día se sabe el mecanismo por el que el ejercicio nos protege de la neurodegeneración. Se liberan factores neurotróficos que ayudan a que las neuronas más frágiles se protejan. El tratamiento no farmacológico es esencial. ¿Es posible estimar el riesgo a desarrollar la enfermedad? Todos tenemos un riesgo medio de alrededor del 1% a partir de cierta edad. Si además hay alguna persona en la familia que haya comenzado con la enfermedad antes de los 50 años ese riesgo aumenta. Si consideramos una persona que presenta un riesgo genético a tener Párkinson, ¿es posible prevenir la enfermedad? Si nos preguntamos qué podemos hacer para reducir la probabilidad de tener Párkinson, la respuesta es clarísima: hacer ejercicio. El ejercicio que cada uno quiera: tenis, squash, golf, bicicleta. Lo importante es no quedarse en casa viendo la televisión. Y si se trata de una persona joven mucho más. Somos responsables de nuestra salud futura. La forma de afrontar nuestra vida es muy importante. La sociedad nos impulsa a una vida más pasiva. Hay que luchar contra eso y ser activo cognitiva y físicamente. ¿Hay características clínicas concretas de la enfermedad asociadas a determinadas mutaciones o genes? No hay ningún síntoma que separe el Párkinson hereditario del no hereditario. La única diferencia es la edad de aparición. No obstante, la enfermedad de Párkinson tiene la rara característica de que cuanto antes comience la evolución es mejor. ¿Puede ser porque las personas jóvenes todavía tienen plasticidad para responder a los daños de la enfermedad? Esa es una de las posibilidades. Una persona mayor que comienza a tener una enfermedad neurodegenerativa tiene menor plasticidad que una persona joven. ¿Qué cuestiones quedan pendientes de resolver? Hasta ahora contamos con tratamientos sintomáticos muy efectivos. Ojalá tuviéramos algo similar para el Alzhéimer. Ahora mismo, para el Párkinson nos falta un fármaco neuroprotector que proteja y a ser posible revierta los síntomas. Por ejemplo, hay varios estudios dirigidos a limpiar la acumulación tóxica de sinucleína en las neuronas. Si dispusiéramos de este tipo de fármacos neuroprotectores sería de gran utilidad, especialmente, si se puede estimar quién está en riesgo a tener la enfermedad. Esa es la esperanza en los próximos cinco años. Ahora mismo solo podemos recomendar cambios en la forma de vida.

El papel de la herencia neandertal en la respuesta a COVID-19

Pese a que los neandertales se extinguieron hace alrededor de 40000 años, parte de su legado genético, una pequeña fracción de genoma neandertal, derivada del contacto reproductivo de los neandertales con los humanos modernos, sigue presente en el genoma de muchas personas de origen euroasiático. Esta herencia neandertal, que puede suponer entre un 1,5 y un 4 por ciento del genoma, tiene un impacto en la biología de los humanos actuales: algunas de sus variantes se han relacionado con enfermedades de la piel, la tolerancia al dolor, un mayor riesgo a tener depresión…y también con la respuesta a la infección con el coronavirus SARS-CoV-2. La imagen completa del papel de la herencia neandertal en la respuesta a COVID-19 no se conoce todavía. Los primeros datos apuntan a que la influencia neandertal en la infección causada por SARS-CoV-2 es compleja y no siempre en la misma dirección, lo que implica que algunas variantes de origen neandertal podrían influir negativamente sobre el curso de la enfermedad y mientras que otras tienen un efecto protector. neandertal COVID19 La herencia genética neandertal influye en la aparición de diferentes enfermedades. Ahora, diversos estudios analizan su impacto en la progresión de COVID-19. Imagen: Reconstrucción de neandertal en el Museo de Historia Natural de Londres. Paul Hudson, CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/). Herencia genética neandertal asociada a COVID-19 más grave Las primeras evidencias de una posible relación entre variantes genéticas heredadas de los neandertales y la respuesta al coronavirus fueron presentadas por Hugo Zeberg y Svante Pääbo, investigadores del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva, en un artículo publicado el pasado octubre en Nature. Los investigadores encontraron que una región del cromosoma 3 asociada a una mayor gravedad de la COVID-19 se parecía más a los genomas neandertales de referencia que a los genomas de humanos modernos y estimaron que el bloque de variantes genéticas (lo que se conoce como haplotipo) podía tener un origen neandertal. Además, calcularon que cada copia del haplotipo neandertal duplicaba el riesgo de sus portadores a necesitar cuidados intensivos tras ser infectados con SARS-CoV-2. El artículo, proporcionaba un contexto evolutivo a parte de la influencia de los genes en la respuesta al virus y contribuía a explicar algunas diferencias poblacionales en la respuesta al virus. No obstante, no permitía obtener un mecanismo concreto sobre cómo podía influir esa parte del genoma en la respuesta al coronavirus y tampoco permitía especificar si se trataba de un efecto exclusivo de la infección por coronavirus o si se trataba de una relación más general con la respuesta a infecciones víricas. Herencia genética neandertal asociada a una reducción del riesgo a COVID-19 grave Más recientemente, los mismos investigadores describen en la revista PNAS un haplotipo neandertal en el cromosoma 12 relacionado con un menor riesgo a desarrollar COVID-19. El equipo investigó si diferentes regiones del genoma identificadas su potencial influencia sobre el riesgo a la enfermedad incluían fragmentos de ADN neandertal y encontró que la región del cromosoma 12, asociada a tener formas más graves de COVID-19, retiene variantes de origen neandertal. En este caso, la presencia de cada copia de haplotipo neandertal reduce en un 22% el riesgo de necesitar cuidados intensivos tras ser infectado con el coronavirus SARS-CoV-2. La región de interés del cromosoma 12 contiene 3 genes OAS1, OAS2 y OAS3, que codifican para enzimas relacionadas con mecanismos celulares de respuesta a los virus de ARN. En este contexto funcional, los investigadores han planteado que las versiones de los genes producidas por el haplotipo neandertal son más eficientes y facilitan una mejor respuesta inmunitaria tras la infección por el coronavirus, un virus de ARN. Interesantemente, la frecuencia del haplotipo de origen neandertal ha aumentado en Europa y Asia durante el último milenio, de forma que en la actualidad está presente en cerca de la mitad de las poblaciones que viven fuera de África. Los investigadores plantean si podría haber sido seleccionada positivamente debido a su implicación en la respuesta frente a infecciones. “El aumento en la frecuencia de esta variante neandertal protectora sugiere que podría haber sido beneficiosa también en el pasado, quizás durante otros brotes causados por virus de ARN”, señala Svante Pääbo. Efecto protector mediado por la variante neandertal del gen OAS1 Un estudio dirigido por la Universidad de McGill de Montreal y publicado en Nature Medicine aporta nuevas evidencias del papel protector frente a COVID-19 de la variante neandertal del gen OAS1, localizada en el cromosoma 12. En este caso el objetivo de los investigadores era combinar información genética con los niveles de proteínas circulantes en sangre para identificar posibles proteínas relacionadas con la progresión de COVID-19. El equipo analizó la variación genética en más de 14 000 personas infectadas con SARS-CoV-2 y más de un millón de controles y estudió los niveles de más de 900 proteínas en sangre, previa la infección. Los investigadores observaron que la mayor concentración de isoforma neandertal OAS1 o OAS1 total, previa a la infección, tiene un papel protector en el contexto de COVID-19. Además, estimaron que, en las personas de origen no africano, la protección se debía probablemente a la variante neandertal de OAS1. “Nuestro análisis muestra evidencias de que OAS1 tiene un efecto protector frente a la susceptibilidad y gravedad de COVID-19”, señala Brent Richards, investigador en el Centro de Epidemiología Clínica y Profesor de Medicina, Genética Humana, Epidemiología y Bioestadística en la Universidad McGill. “Este es un desarrollo muy emocionante en la carrera a identificar terapias potenciales para tratar pacientes, ya que ya hay terapias en desarrollo preclínico que incrementan OAS1 y podría explorarse su efecto frente a la infección por SARS-CoV-2”. Los resultados del trabajo apuntan a OAS1 como una potencial diana terapéutica para COVID-19 y refuerzan la hipótesis de que la versión neandertal ha sufrido selección positiva por su potencial protección frente a otras pandemias. “Nuestra recomendación es que aquellas medicaciones que inducen un aumento en los niveles de OAS1 deberían ser evaluadas por su efecto en la progresión de COVID-19, de forma que tratemos mejor a los pacientes infectados”, destaca Richards. Entonces, ¿cómo contribuye la herencia neandertal a la enfermedad COVID-19? Desde el inicio de la pandemia de COVID-19 diferentes estudios han abordado la búsqueda de factores genéticos que influyan en la susceptibilidad al virus o el curso de la enfermedad que provoca. Gracias al análisis del genoma de miles de personas infectadas con el coronavirus se han identificado diversos genes relacionados con la respuesta inmunitaria, así como otras regiones del genoma con potenciales genes implicados. Tras investigar si estas regiones o genes incluyen señales de un origen neandertal, las evidencias disponibles hasta el momento apuntan a que la herencia neandertal influye tanto de forma positiva como negativa en la respuesta a COVID-19. Ciertas variantes neandertales que pudieron haber sido seleccionadas positivamente por proteger frente a otros patógenos podrían resultar en una respuesta inmunitaria demasiado agresiva durante la infección por coronavirus. Y otras variantes, seleccionadas por resultar beneficiosas frente a virus de ARN, podrían ser protectoras frente a COVID-19. “Es asombroso que a pesar de que los neandertales se extinguieron hace 40000 años, su sistema inmunitario todavía nos influye de forma tanto negativa como positiva hoy en día”, indica Svante Pääbo. Los resultados sobre el papel de la herencia neandertal en la respuesta a COVID-19 introducen una perspectiva evolutiva a cómo influye el genoma humano en la respuesta a esta enfermedad y contribuyen a identificar potenciales dianas de tratamiento, como OAS1. Estudios futuros proporcionarán nuevas claves sobre el legado genético neandertal y su impacto sobre la biología de los humanos actuales, así como sobre la influencia del genoma humano en la infección por SARS-CoV-2 y su evolución para adaptarse a la presencia de ciertos agentes infecciosos. Artículos científicos: Zhou S, et al. A Neanderthal OAS1 isoform protects individuals of European ancestry against COVID-19 susceptibility and severity. Nature Medicine. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01281-1 Zeberg H y Pääbo S. A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Proc of the National Academy of Sciences. 2021. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2026309118 Zeberg H y Pääbo S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3 Fuentes: A genetic variant inherited from Neanderthals reduces the risk of severe COVID-19. https://www.oist.jp/news-center/press-releases/genetic-variant-inherited-neanderthals-reduces-risk-severe-covid-19 Identification of a protective protein that reduces the severity of COVID-19. http://www.ladydavis.ca/en/newsroomarchive?id=4415

Encuentran perfiles epigenéticos relacionados con la gravedad de COVID-19

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge han encontrado que los perfiles epigenéticos de una persona pueden influir en la gravedad de la enfermedad COVID-19. Los resultados del trabajo, publicado en EBioMedicine, abren el camino hacia el desarrollo de nuevos marcadores para predecir qué pacientes tienen un mayor riesgo a presentar una peor evolución de la enfermedad. Desde el inicio de la pandemia de COVID-19 uno de los principales objetivos de la investigación biomédica ha sido determinar por qué unas personas son asintomáticas o presentan formas suaves de la enfermedad mientras que otras desarrollan formas más graves que requieren hospitalización o cuidados intensivos. Factores como tener una edad avanzada, ser hombre o presentar condiciones como la diabetes, la obesidad o la hipertensión contribuyen a definir la gravedad de la enfermedad COVID-19 en cada persona. Sin embargo, no son suficientes para realizar predicciones precisas para cada persona individual. El trabajo dirigido por Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y Aurora Pujol, jefa del Grupo de Enfermedades Metabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, identifica factores moleculares que influyen en cómo va a responder cada persona a la infección por parte del coronavirus SARS-CoV-2. Los investigadores se plantearon si además de los factores genéticos que empiezan a definirse en relación con la gravedad de COVID-19, podrían intervenir factores epigenéticos, mecanismos que regulan la expresión de los genes y la función del genoma sin alterar la secuencia de ADN. Para identificar potenciales biomarcadores epigenéticos, el equipo analizó aproximadamente 850 000 posiciones del genoma susceptibles de ser metiladas, una de las marcas epigenéticas mejor caracterizadas, en muestras de sangre de 407 personas que habían resultado positivas para la presencia del coronavirus y no pertenecían a ningún grupo de riesgo (menores de 61 años sin trastornos autoinmunes, enfermedades pulmonares o cardiovasculares, hipertensión, diabetes u obesidad). A continuación, comparó los perfiles epigenéticos de aquellas personas que no mostraron síntomas, respecto a los de las personas que mostraron formas suaves de la enfermedad o necesitaron hospitalización y respiración asistida. Los investigadores han encontrado 44 posiciones de metilación del genoma asociadas a la gravedad clínica de COVID-19. Entre ellas, 23 se encuentran localizadas cerca de 29 genes conocidos, que incluyen genes que intervienen en la respuesta al interferón, mecanismo implicado en la respuesta del sistema inmunitario a la exposición viral. “Encontramos que existían variaciones epigenéticas en los interruptores químicos que regulan la actividad del ADN en los positivos por el virus que desarrollaban un COVID-19 grave”, indica Manel Esteller. “Estas modificaciones suceden principalmente en genes asociados con una excesiva respuesta inflamatoria y en genes que reflejan una tendencia general a un peor estado de salud. Interesantemente, el 13% de la población mundial presenta esta firma epigenética (EPICOVID), por tanto, es la población de máximo riesgo y a la que hemos de cuidar especialmente”, concluye el investigador. Los investigadores han evaluado el potencial de la firma epigenética formada por el estado de metilación en las 44 posiciones del genoma para predecir la gravedad de la enfermedad en personas infectadas con el coronavirus y han encontrado que la firma EPICOVID, como ha sido denominado el perfil epigenético, muestra una elevada precisión (un 83.5%) para predecir qué personas desarrollarán una forma grave de COVID-19. Los resultados del estudio, primero en considerar los factores epigenéticos en relación con la enfermedad COVID-19, indican que el epigenoma de las personas infectadas con el coronavirus SARS-CoV-2 influye en la gravedad de COVID-19 e identifican un nuevo potencial biomarcador para estimar cómo afectará la enfermedad a una persona infectada con el coronavirus. Además, apoyan la importancia del papel de la respuesta inmunitaria frente al virus mediada por el interferón identificada en otros estudios. La firma molecular epigenética podría tener importantes aplicaciones en el ámbito clínico. “Combinada con otros parámetros genéticos, celulares, serológicos y clínicos podría identificar pacientes que requieren de una monitorización precisa y tratamientos tempranos activos para prevenir la progresión de la enfermedad tanto como sea posible”, señalan los autores en el trabajo. “Con estas herramientas avanzadas de medicina personalizada, tanto del campo de la genómica como del epigenómica, es posible diseñar modelos predictivos que permitan detectar pacientes en riesgo de peor pronóstico y, por tanto, mejorar su tratamiento y evitar el colapso del sistema sanitario”, apunta Aurora Pujol. Además, en un escenario en el que la disponibilidad de vacunas no es absoluta, la firma EPICOVID podría contribuir a identificar a aquellas personas que podrían beneficiarse más de la vacunación. Referencia: Castro de Moura M, et al. Epigenome-wide association study of COVID-19 severity with respiratory failure. EBioMedicine. 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103339 Fuente: Descubrimiento de factores epigenéticos que predicen la gravedad de la enfermedad COVID-19. https://www.carrerasresearch.org/es/descubrimiento-de-factores-epigen%C3%A9ticos-que-predicen-la-gravedad-de-la-enfermedad-covid-19_178018